Генетические причины болезни альцгеймера

Генетические причины болезни альцгеймера

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА: ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД

Е. И. Рогаев Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Центральной задачей при исследовании патогенеза сложного заболевания является идентификация первичных молекулярных нарушений.

Предполагается, что первые гистопатологические изменения (например, накопление амилоидных бляшек) при болезни Альцгеймера могут возникать задолго (за 10-20 лет) до появления первых клинических симптомов. Это, разумеется, затрудняет идентификацию первичных дефектов, ведущих к нейродегенерации. Прорывом в данной области явился генетический подход, в частности, стратегия позиционного клонирования генов.

Генетическая предрасположенность и возраст являются наиболее четко определенными факторами риска развития болезни Альцгеймера (БА).

Установлено, что болезнь Альцгеймера включает несколько генетически гетерогенных форм, объединенных общим спектром клинических и гистопатологических признаков. Обнаружено, что причиной или фактором риска развития определенных форм БА являются мутации и полиморфизм в некоторых генах человека. В докладе будут вкратце изложены последние достижения в новой области «геномики» болезни Альцгеймера, а также перспективы исследований для разработки диагностики и терапии БА на основе генетических знаний.

1. Роль генетических факторов при болезни Альцгеймера

Еще в 40-х годах была предсказано, что генетические факторы играют значительную роль в патогенезе болезни Альцгеймера как с ранним, так и с поздним началом болезни. Суммируя данные близнецового анализа, характера наследования БА в семьях и недавние результаты анализа генов, вовлеченных в болезнь Альцгеймера, можно сделать следующие выводы:

1) семейные формы с ранним началом БА (до 65, в среднем 35-55 лет) характеризуются аутосомно-доминантным наследованием. Необходимой и достаточной причиной патологии при этом является мутация в единственном гене. Число больных с такими генетическими формами БА, видимо, не превышает 10 % от всех случаев БА.

2) для семейных случаев с поздним началом БА (условно старше 65 лет) наиболее соответствующей характеру наследования является олигогенная (несколько генов) природа наследования с «главной» мутацией в одном или нескольких генах и модификационным эффектом в других генах.

3) «Спорадические» случаи также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмом в генах, патогенная экспрессия которых зависит от многих других генов и эпигенетических факторов.

Обнаружение и клонирование генов БА, в целом, подтверждают данную схему.

2. Гены, мутации в которых ведут к развитию болезни Альцгеймера

К настоящему времени выявлено 4 гена, мутации или вариации, которые бесспорно вызывают или являются факторами риска БА.

Мутации в гене пресенилин 1 ( PS 1, хромосома 14) вызывают наиболее распространенные ранние семейные формы БА и являются, видимо, наиболее «агрессивными» генетическими факторами. Их патологическое проявление характеризуется высокой пенетрантностью и не зависит от других факторов среды или генотипа. К настоящему времени обнаружено более 45 различных миссенс-мутаций, разбросанных по всей длине кодирующей части гена, и одна «сплайсинг» — мутация, ассоциированных с семейной БА. Две мутации гомологичного гена пресенилин 2 ( PS 2, хромосома 1) обнаружены в родословных поволжских немцев и итальянцев.

Анализ многих популяций различного этнического происхождения, в том числе русских (см. в данном сборнике), показал, что полиморфизм в гене аполипопротеина АРОЕ (аллель е4, хромосома 19) является наиболее широко распространенным фактором риска как ранних, так и поздних форм БА. Следует отметить, что в отличие от мутации в гене PS 1 наличие в генотипе индивида е4 варианта не является необходимым или достаточным условием развития БА.

Несколько мутаций в экзоне 16 и 17 у пациентов с ранней семейной БА были ранее описаны для гена предшественника амилоида (APP, хромосома 21).

Суммируя, можно сказать, что мутации в генах пресенилина 1 и 2 ответственны за 30-70 % (по подсчетам разных авторов), а мутации в гене APP менее 5 % случаев семейных форм БА с ранним началом. АРОЕ е4 является одним из факторов риска в 30-50 % всех случаев БА.

В настоящее время продолжается поиск генов, вовлеченных в развитие БА, как методами позиционного клонирования, так и прямым анализом генетической ассоциации полиморфизмов в генах-кандидатах. Для некоторых семейных форм обнаружено «предполагаемое сцепление» БА с геном (еще не идентифицированном) на хромосоме 12. За последние четыре года обнаружено не менее 12 генов, для тех или иных аллельных вариантов которых показаны ассоциации с БА (см., например, в этом сборнике Щербатых и др., Григоренко и др.). К сожалению, известные статистические недостатки метода генетической ассоциации часто не позволяют получать убедительные данные, подтверждаемые в независимых исследованиях.

3. Функции генов болезни Альцгеймера в норме и патологии. Биологическая модель

На первый взгляд, не существует очевидной функциональной или структурной связи между белковыми продуктами тех генов, мутации в которых ассоциированы с БА. Пресенилины — внутриклеточные белки со множественными трансмембранными доменами. APP — белок с одним трансмембранным доменом, локализованным на плазматической мембране. Их экспрессия происходит во всех тканях, в том числе и в нейронах. Аполипопротеин Е — белок со множественными функциями, экспрессируется в мозге, но в глиальных клетках, а не в нейронах.

Исследования клеточных моделей и трансгенных животных показывают, что мутантные формы данных генов изменяют:

1) процессинг APP и аккумуляцию наиболее нейротоксичных форм бета-амилоида;

2) вызывают повышение чувствительности клеток различного типа, в том числе нейронов, к апоптозу;

3) могут влиять на изменение внутриклеточного Са 2+ -гомеостаза и различные системы сигнальной трансдукции и окислительного стресса.

Аполипопротеин Е участвует также в процессах регенерации ЦНС при повреждениях и является фактором риска (е4 форма) при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Для выявления непосредственных молекулярных элементов, взаимодействующих с продуктами пресенилинов, APP или АРОЕ, необходимо дальнейшее развитие подходящих клеточных моделей или моделей трансгенных животных. Помимо традиционной модели трансгенной мыши (см. Григоренко и др. в данном сборнике) мы начали создание принципиально новых моделей беспозвоночных (дрозофила и моллюск) для исследования генов БА, и в частности, пресенилинов. В настоящее время клонированы ортологичные гены пресенилинов из Drosophila melanogaster (в сотрудничестве с Университетом г. Торонто) и из улитки Helix L . (неопубликованные данные). Данные модели, как предполагается, будут наиболее подходящими для идентификации элементов сигнальной трансдукции, взаимодействующих с пресенилинами.

С открытием генов пресенилинов остается открытым вопрос: является ли верной «центральная догма бета-амилоида», т. е. бета-амилоид как главная биохимическая причина БА. С одной стороны, показано, что мутации в генах PS 1 и PS 2 и АРОЕ е4 способствуют образованию наиболее «амилоидогенной» формы бета-амилоида. С другой стороны, больные с некоторыми мутациями в генах пресенилинах характеризуются накоплением лишь «диффузных» непатогенных форм амилоидных бляшек. Мутации (Р163Н и H 163 R ) в гене пресенилина 1 способствуют также отложению другого белка — приона (РгР). Наконец, установлено, что подкорковая деменция с множественными инсультами ( CADASIL ) вызывается мутациями в гене Notch 3. В систему Notch -сигнальной трансдукции вовлечен и продукт гена пресенилина. Таким образом, возможно, нарушение системы сигнальной трансдукции в позднем или даже раннем развитии центральной нервной системы может являться фактором ведущим к БА.

Перспективы генной диагностики и терапии

Для проведения генной диагностики БА необходимо: выяснение распространенности мутаций (например, в генах пресенилинов) не только в семейных, но и в спорадических случаях БА и других деменций в разных популяциях; поиск новых генов (например, на хромосоме 12), полиморфизмы в которых являются факторами риска БА или протектирующими факторами при БА.

Смотрите так же:  Отзывы больных о шизофрении

Уже в настоящее время представляется перспективным тестирование на мутации гена пресенилина 1 у пациентов и родственников в семьях с ранним началом БА. Обнаружение мутации в эволюционно-консервативном сайте пресенилина 1 позволяет, по существу, однозначно предсказать развитие болезни до 60 лет (и наиболее вероятно в возрасте 35-55 лет).

Модели клеточных линий и животных, содержащих трансгенные мутантные формы генов БА, позволят тестировать различные лекарства и молекулы, влияющие на клеточные механизмы

1) процессинга амилоида;

2) апоптоза (програмированной клеточной смерти)

3) сигнальной трансдукции в данных системах.

Это дает надежды на создание лекарственных препаратов, имеющих не симптоматический эффект, а влияющих на первичные молекулярные нарушения при БА.

Биология и медицина

Генетические факторы и гены болезни Альцгеймера: общие сведения

Гены APP , PS1 и PS2 остаются единственными генами для которых известны мутации при БА. Формы БА, вызываемые мутациями в генах APP, PS1, PS2, характеризуются аутосомно-доминантным наследованием, «агрессивным» течением, ранним началом до 65 лет, и составляют до 10% всех случаев заболевания. Все мутации БА суммированы в базах данных, которые постоянно обновляются (http://www.alzforum.org/res/com/mut/default.asp, http://www.molgen.ua.ac.be/ admutations/).

Интересно, что большая часть найденных мутаций приходится на PS1-ген (140), тогда как в APP найдено всего 19 мутаций, а в PS2 — 10. С чем связано такое неравное распределение остается неизвестным.

Старость не в радость. Томские ученые исследуют генетические основы болезни Альцгеймера

Еще в Древней Греции врачи и философы связывали старость с ослаблением рассудка. Не знаю, порадует ли вас, читатель, такая перспектива, но с увеличением продолжительности жизни, успешно миновав риск онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, мы все получаем шанс дожить до болезни, которая носит имя немецкого психиатра Алоиса Альцгеймера — именно он в 1907 году впервые описал случай заболевания, связанного с постепенным угасанием когнитивных функций.

За сто с лишним лет медикам не удалось справиться с распространенным заболеванием центральной нервной системы — в мире болеют 44 миллиона человек, в России официально диагностированных пациентов — 1,8 миллиона. С достижением человеком 65-летнего возраста каждые пять лет риск заболеть увеличивается в геометрической прогрессии, после 85 этой формой деменции страдают 20%. Существующие теории возникновения страшного заболевания, при котором человек постепенно утрачивает связь с миром и начинает вести растительный образ жизни, пока не нашли безусловного подтверждения.

На сегодня установлены три гена, мутации в которых обу­славливают наличие более редкой — ранней — формы болезни Альцгеймера (может начаться от 40 до 60 лет, относится к моногенным, то есть к наследственным, заболеваниям). Однако генетические основы самой распространенной формы — болезни Альцгеймера с поздним началом — окончательно не выявлены, к тому же это заболевание — многофакторное, следовательно, наличие мутации в генах сигнализирует об определенной степени риска, но не делает болезнь неизбежной. Согласитесь, учитывая все вышесказанное, трудно переоценить важность выполняемого Томским национальным исследовательским медицинским центром РАН проекта Российского научного фонда “Генетические основы вариабельности когнитивных функций у людей пожилого возраста и у пациентов с болезнью Альцгеймера”, цель которого — сравнить генетическую составляющую у нормальных и больных пожилых людей и найти новые генетические маркеры болезни.

— У нас давний интерес к этой проблеме, — рассказывает руководитель проекта, директор НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ член-корреспондент РАН Вадим Степанов. — Наиболее распространенная форма болезни Альцгеймера — с поздним началом — классическая многофакторная, определяется действием многих генов, бόльшая часть которых еще не известна наверняка. Некоторое время назад наш институт выполнял исследование: проверяли на российской популяции порядка 60 генов-партнеров, вклад которых в развитие либо болезни Альцгеймера, либо шизофрении зафиксирован в зарубежных полногеномных исследованиях. В ходе этой работы мы обнаружили существенное пересечение генетических основ весьма разных с медицинской точки зрения заболеваний — болезни Альцгеймера и шизофрении.

Именно когнитивные функции являются областью, где пересекаются генетические механизмы этих болезней. Тогда возникла более смелая гипотеза, доказательств которой сегодня не так уж много: а если болезнь Альцгеймера и когнитивные функции в норме — это разные стадии одного и того же процесса? Мы хотим понять, каким образом в нашей популяции появляется генетически наследуемая вариабельность когнитивных функций, а также выяснить, какова именно генетическая составляющая болезни Альцгеймера. Наиболее разумный способ ответить на этот вопрос — понять, какие гены определяют когнитивные функции у пожилых людей в норме, и сравнить их с генами пациентов с болезнью Альцгеймера. Для этого мы привлекли к работе специалистов центра клинических исследований “Неббиоло”, которые собрали громадную выборку — 2000 человек старше 60 лет, охарактеризованных по целой батарее современных нейро­психологических тестов, причем адаптированных под российские языковые и культурные реалии, создав адекватный инструмент для оценки когнитивных функций у нормальных людей. Наша задача — найти генетические маркеры, в том числе новые, ранее не охарактеризованные, которые определяют отличия в мыслительных способностях индивидов.

— В Америке и Европе проблемой болезни Альцгеймера занимаются давно, что связано с повышением среднего возраста популяции. Когда мы семь лет назад приступили к исследованиям, то выяснили, что официально диагностированных случаев болезни Альцгеймера с поздним началом в Томске всего несколько десятков. В основном, пациенты шли с диагнозом “деменция”, без дифференциации по типу, — поясняет директор Центра клинических исследований и нейропсихологического тестирования “Неббиоло” кандидат медицинских наук Оксана Макеева. — Болезнь Альцгеймера — тоже форма деменции, но, чтобы достоверно поставить этот диагноз, нужны серьезные инструменты, в частности нейропсихологические тесты. В то время мы вели совместные исследования с Университетом Дьюка (США) по исследованию когнитивных функций у пожилых людей в российской и американской популяциях и готовили проект по изучению возможности отодвигать возраст начала болезни при помощи лекарств. Нашим партнером по исследованиям был профессор Аллен Роузес — отец-основатель одного из ведущих центров по изучению болезни Альцгеймера. Именно Аллен Роузес установил в 1993 году, что ген аполипопротеина E — точнее, его вариант APOE4 — ведущий генетический фактор болезни Альцгеймера с поздним началом, что в последующие 20 лет было многократно подтверждено. В дальнейшем Роузес открыл еще один важный ген, расположенный рядом с АРОЕ, — ТОММ40. Гипотезу профессора признали не сразу, так как основным “виновником” возникновения болезни считался бета-амилоид, способствующий формированию в головном мозге патологических образований — амилоидных бляшек. Множество фармацевтических компаний потратили огромные деньги, чтобы найти в амилоидах факторы, на которые можно влиять, чтобы если не остановить, то хотя бы замедлить развитие болезни Альцгеймера. К сожалению, ни один из препаратов не оказался достаточно эффективным для выхода на рынок. Сейчас ученые склоняются к мнению, что амилоидная теория вряд ли объясняет основной механизм запуска болезни. В этой связи особую важность приобретают генетические исследования.

Аллен Роузес стоял у истоков наших совместных работ — мы обучили неврологов и нейропсихологов и сформировали команду, специалисты Университета Дьюка выбрали методики для тестирования, которые помогали дать оценку разным когнитивным доменам. Исследования проходили параллельно в Томске и в США, чтобы установить особенности нейрокогнитивных функций в российской популяции. Основные отличия: в тестах на время россияне придают больше значения верным ответам, а не скорости выполнения теста, для американцев же факторы правильности и времени равнозначны, что отражает особенности наших культур. Наше исследование выявило у пожилых россиян очень много недиагностированных заболеваний, таких, например, как депрессия, болезни сердца или диабет — все они влияют на здоровье головного мозга и когнитивные функции. Но главный результат проекта — в Томске появилась выборка из двух тысяч пожилых людей, охарактеризованных стандартными тестами по стандартной методике — так мы получили важную для генетических исследований чистоту фенотипа. К тому же мы у всех тестируемых брали кровь на ДНК, чтобы изучить влияние генетических факторов на выполнение тестов.

Смотрите так же:  Депрессия или невроз как отличить

— Наш проект, поддержанный РНФ, рассчитан на 2016-2018 годы, — комментирует Вадим Степанов. — На первом этапе мы проверили уже известные генетические маркеры, сравнивая здоровых людей и пациентов с болезнью Альцгеймера. И, какие бы методы проверки мы ни использовали, на первый план выходит кластер генов, расположенный на 19-й хромосоме, — уже упомянутые APOE, ТОММ40 и другие. Мы работаем с тестом “Монреальская шкала оценки когнитивных способностей” (MoCA), основной показатель которого — общая сумма баллов, у нормальных пожилых людей она варьируется от 15 до 30. На втором этапе проекта мы будем исследовать выборки из 50 пожилых людей с самым высоким показателем теста, 50 с самым низким, а также выборку пациентов с болезнью Альцгеймера, секвенируя их экзом (самая существенная часть генома, которая отвечает за кодирование белков), — проведем сравнительный анализ, чтобы найти часто встречающиеся варианты генов, определяющие вариабельность когнитивных функций. Проще говоря, выясним, насколько отличаются гены у людей с высокими и низкими когнитивными параметрами. Если в 2016 году мы работали с точками в геноме — анализировали порядка 70 генов, то в 2017-м попытаемся найти весь спектр связанных с управлением когнитивными функциями генов, выявляя новые генетические маркеры и пытаясь понять, в какие генетические сети они вовлечены. А в 2018-м будем тестировать найденные маркеры на всей популяции в 2000 человек.

— Когда мы находим новые генетические факторы — это позволяет медицине искать новые методы воздействия на заболевание, — добавляет Оксана Макеева. — Интересно, что некоторые ученые уже давно рассматривают болезнь Альцгеймера с поздним началом как процесс естественного старения организма. Есть точка зрения, что рано или поздно признаки этого заболевания появятся у каждого, просто многие до него не доживут, умерев от других причин. Но болезнь Альцгеймера — не строго наследственное заболевание, здесь генетический фактор риска очень велик, но не является исчерпывающим. Это дает нам шанс, скорректировав факторы внешней среды — образ жизни (очень полезна регулярная интеллектуальная нагрузка), питание, существенно отодвинуть тем самым начало заболевания. Правда, может возникнуть вопрос, насколько человеку информация о генетическом риске будет полезна сегодня, в отсутствие лекарств. Всю сложность проблемы иллюстрирует история топ-менеджера крупной узбекской компании. 50-летняя бизнес-леди, очень ответственно относящаяся к своему здоровью, сделала генетический паспорт, согласно которому оказалась носителем одного аллеля APOE4. Женщина немедленно поехала на более детальное обследование в Южную Корею, где при PET-сканировании у нее нашли в головном мозге амилоидные бляшки. Местные врачи сообщили даме, что через 10 лет ей грозит диагноз “болезнь Альцгеймера”. Она обратилась к нам, чтобы удостовериться в точности диагностики. Мы провели нейропсихологическую диагностику и прочитали еще раз ее РЕТ-скан — по тестам никаких признаков болезни, только отметили повышенную тревожность. Пациентка настаивала на проведении генетического теста на моногенные формы — тест пришел отрицательный. В ходе генетического анализа также определили генотип по АРОЕ — пациентка оказалась носителем генотипа АРОЕ3/3, то есть самого распространенного из всех возможных генотипов. Не поверив до конца нам, бизнес-леди поехала в Америку. Там подтвердили наши результаты. То есть вся история была построена, во-первых, на неправильном генотипировании, во-вторых, на неверной интерпретации результатов. А человек прошел все круги ада, не говоря уже о потраченных времени и средствах.

— Этот пример наглядно демонстрирует, насколько сложно разобраться с генетической информацией, особенно когда возникает вариант клинической значимости, — считает Вадим Анатольевич. — Каждый из нас — носитель множества генетических мутаций, среди которых — порядка 10 летальных аллелей (различные формы одного гена, определяющие альтернативные варианты развития какого-либо признака) в “спящем” состоянии. Какой вариант реализуется — неизвестно. В любом случае то, что сейчас делают генетики, имеет прямое отношение к персонифицированной медицине, причем не столько к лечению, сколько к профилактике и ранней диагностике. И поиск генетических маркеров болезни Альцгеймера может быть использован в сочетании с когнитивными тестами для раннего персонального предсказания возможного риска развития заболевания. Надеюсь, в дальнейшем у нас будут совместные исследования с фармацевтическими компаниями, чтобы заложить фундаментальные основы не только для диагностики, но и для лечения болезни.

Причиной болезни Альцгеймера может быть «генетическая перетасовка»

В норме механизм соматической рекомбинации помогает нейронам сохранят пластичность и способность к обучению. Его нарушения размножают необычные копии конкретного гена, показали исследования мозга больных с наследственной болезнью Альцгеймера.

В 1970-х годах стало известно, что некоторые клетки редактируют собственную ДНК. Этот процесс, известный как соматическая рекомбинация, ярче всего проявляется в иммунных клетках. Они вырезают и соединяют фрагменты генов, чтобы синтезировать огромное разнообразие антител для борьбы с инфекциями.

Исследователи давно предполагали, что сходные перестановки характерны и для нейронов, отмечает Science Magazine. Об этом свидетельствует, например, высокое разнообразие клеток головного мозга. Чтобы доказать соматическую рекомбинацию в нейронах, исследователи из Калифорнийского института в Сан-Диего изучили пожертвованный головной мозг шести здоровых людей и семи пациентов с ненаследственной формой болезни Альцгеймера.

Команда сосредоточилась на изучении гена, кодируюшего предшественник бета-амилоида (APP). Именно этот белок считается главным источником токсичных бляшек в мозге людей с болезнью Альцгеймера.

По некоторым данным, в нейронах таких пациентов содержится несколько копий гена APP, что может быть связано с соматической рекомбинацией.

Анализ показал, что в клетках мозга существует не одна или две, а тысячи вариантов APP. Различия между ними могут быть незначительными, вроде замены одного нуклеотида, или очень заметными. У пациентов с болезнью Альцгеймера было отмечено в шесть раз больше разновидностей этого гена, чем у здоровых людей, в том числе 11 мутаций, известных для наследственных форм заболевания.

Ученые указывают, что соматическая рекомбинация — нормальный процесс, который позволяет нейронам сохранять пластичность, необходимую для обучения и формирования воспоминаний. К сожалению, в некоторых случаях этот механизм дает сбои, приводя к развитию болезни Альцгеймера — и, возможно, некоторых других недугов, например, болезни Паркинсона.

Вероятнее всего, перетасовка генов происходит с помощью фермента обратной транскриптазы, который синтезирует ДНК на основе РНК-матрицы. Новые варианты появляются из-за того, что транскриптаза работает не очень точно и порождает ошибки копирования.

Исследователи полагают, что современные препараты против ВИЧ, блокирующие обратную транскриптазу, могут быть эффективными и против болезни Альцгеймера.

Команда не обнаружила признаков соматической рекомбинации для других генов, активных в мозге. Тем не менее, это не значит, что их не существует, поэтому исследователи призывают коллег обратить больше внимания на эту тему.

Исследователи из США утверждают , что разработали эффективную вакцину против болезни Альцгеймера. В ответ на инъекцию организм вырабатывает антитела, которые замедляют накопление бета-амилоидов и тау-белков. Разработчики уверены, что использование вакцины снизит заболеваемость в два раза.

Американские ученые обнаружили защищающий от болезни Альцгеймера вариант гена

Биологи-генетики из Университета Бригама Янга в США идентифицировали вариант гена, который защищает от развития болезни Альцгеймера пожилых людей, которые имеют генетическую предрасположенность к заболеванию, но никогда им не страдали. Исследование было опубликовано в журнале Genome Medicine. Об этом сообщает портал Medicalxpress.com.

Смотрите так же:  Чем лечат тревожную депрессию

Целью исследования было выявление генетической причины, по которой люди остаются здоровыми, хотя с высокой вероятностью должны были бы страдать данным заболеванием. Как подчеркивают американские биологи-генетики, результаты работы могут быть полезны при разработке медицинских средств, которые снижали бы риски возникновения болезни.

«Вместо того чтобы идентифицировать гены, которые вызывают заболевание, мы исследователи те вариации, которые защищают людей от развития болезни Альцгеймера, и нам удалось найти решение», — отметил один из авторов исследования, доцент кафедры биологии Колледжа естественных наук при Университете Бригама Янга Перри Ридж.

Как говорится в работе, прежние исследования эффективны с точки зрения формирования списка генов, которые потенциально влияют на риск развития болезни. Однако такой подход не предоставляет медикам достаточного количества информации для дальнейших шагов в лечении. Новый подход, который применили ученые из Университета Бригама Янга, позволяет разрабатывать биологический механизм, посредством которого генетическая вариация фактически блокирует развитие болезни Альцгеймера.

Ученые работали с генеалогической базой данных штата Юта, чтобы выделить геномы семей, в которых были зарегистрированы случаи смерти из-за расстройств, связанных с болезнью Альцгеймера. При этом в семьях было не менее четырех других членов, генетически предрасположенных к развитию заболевания, но не страдающих им.

Далее авторы секвенировали геном, то есть определили аминокислотную или нуклеотидную последовательность, и выявили ДНК, которые имели устойчивые к заболеванию люди и которых не было у страдающих деменцией родственников.

Исследователи обнаружили, что устойчивые к болезни люди имеют общий вариант гена RAB10, в то время как те, кто заболел болезнью Альцгеймера, данной генетической вариацией не обладали.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — наиболее распространенная форма деменции. Согласно данным некоммерческой организации Alzheimer’s Disease International, в 2017 г. в мире насчитывалось 50 млн человек, страдающих от заболевания.

Согласно прогнозам специалистов организации, к 2030 г. число заболевших будет составлять 75 млн. К 2050 г. болезнь затронет более 131 млн человек. Значительная часть увеличения случаев заболевания придется на развивающиеся страны.

Причиной болезни Альцгеймера может быть «саморедактирование» генома мозговых клеток

В мире сегодня насчитывается десятки миллионов людей с деменцией –прогрессирующим слабоумием, при котором утрачивается способность запоминать, мыслить, рассуждать… Наиболее распространенной причиной этой патологии служит болезнь Альцгеймера. Известно, что у пациентов, страдающих этим нейродегенеративным заболеванием, в нейронах обнаруживается много копий гена АРР, кодирующего белок-предшественник амилоида, нерастворимого нитевидного белка, формирующего скопления в головном мозге. Недавно же выяснилось, что в этих копиях имеется еще множество «ошибок»-мутаций, и появляются они там благодаря «саморедактированию» генома

На сегодня существует несколько гипотез, объясняющих причины и механизмы возникновения патологических проявлений при болезни Альцгеймера. Основная из них в качестве главной причины указывает на отложение в тканях головного мозга патологической формы амилоидного белка. В норме этот белок, закодированный в гене АРР, не только безопасен, но и необходим для жизнедеятельности мозга. Но если в этом гене произойдут определенные изменения (мутации), то в нейронах начнет синтезироваться белок, образующий так называемые амилоидные бляшки.

Известны наследственные формы болезни Альцгеймера, вызванные конкретными мутациями в гене АРР, которые передаются из поколения в поколение. Но во многих случаях этой болезни у больного не обнаруживается родственников с такой же патологией. Что же способствуют появлению в этом гене опасных мутаций?

Еще с 1970-х гг. известно, что некоторые клетки могут сами «редактировать» свою ДНК. Например, иммунные клетки B-лимфоциты видоизменяют те участки своей ДНК, которые кодируют части иммуноглобулинов, распознающих конкретные бактерии, вирусы и другие патогены. Может быть, подобный процесс идет и в клетках мозга – в нейронах?

Как известно, генетическая информация, содержащаяся в ДНК, сначала комплементарно «считывается» на молекулу другой нуклеиновой кислоты – РНК, которая после «созревания» служит матрицей для синтеза белка. Ученые из Института медицинских исследований Сэнфорда–Бернэма–Пребиса (США) исследовали молекулы нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) из нейронов шести здоровых пожилых людей и семи больных ненаследственной формой болезни Альцгеймера.

Оказалось, что у больных болезнью Альцгеймера молекулы матричной РНК, кодирующие белок АРР, отличались большим разнообразием и содержали множество разнообразных генетических аномалий, включая структурные замены, «дырки» и «вставки». Некоторые из этих мутаций были уже «знакомы» исследователям.

Но более удивительным оказался другой факт. Как известно, при считывании генетической информация с ДНК сначала образуется промежуточный тип РНК, содержащий вставки-интроны, которые затем вырезаются. Так что зрелая матричная РНК по своей структуре отличается от соответствующего гена. Но не в нашем случае: все разнообразные мутантные мРНК у больных Альцгеймером «до буквы» соответствовали копиям гена АРР, обнаруженным в геноме мозговых клеток. Как такое может быть?

По мнению исследователей, «виновником» является фермент обратная транскриптаза, который делает «обратную» операцию: собирает на молекуле РНК комплементарную ДНК, которая и встраивается в геном. У человека, в отличие от ретровирусов, этот фермент малоактивен, да и его роль толком не известна. Но в нейронах пациентов с болезнью Альцгеймера он, похоже, работает достаточно усердно, хотя и с ошибками, благодаря чему в геноме их нейронов множатся мутантные версии гена APP.

В результате у больных Альцгеймером таких мутантных копий оказывается в несколько раз больше, чем у здоровых людей. Ученые предполагают, что небольшое разнообразие гена APP даже полезно для обеспечения пластичности функций мозга, особенно связанных с познанием и памятью. Но это своего рода «лотерея»: если мутация превращает белок в патологический, развивается заболевание. Также есть вероятность, что APP – не единственный ген, присутствующий в мозговых клетках в разных вариантах, и что подобный механизм развития патологии может работать и в случае других нейродегенеративных заболеваний, например, болезни Паркинсона.

В качестве положительного момента отметим тот факт, что если выводы ученых справедливы, то для терапии болезни Альцгеймера можно применить антиретровирусные препараты, предназначенные, например, для лечения ВИЧ-инфекции. Тем более что, согласно статистике, у пожилых пациентов с ВИЧ случаи болезни Альцгеймера очень редки.

Другие статьи

  • Можно ли хондроксид детям Сегодня в продаже Форма выпуска, состав и упаковка ◊ Гель для наружного применения желтоватый, полупрозрачный, с фруктовым запахом. Вспомогательные вещества: диметилсульфоксид, пропиленгликоль, изопропанол, этанол, натрия дисульфит (натрия метабисульфит), нипагин, […]
  • Симптомы болезни ветрянки у детей Ветряная оспа (ветрянка) Каждый год с 1990 по 1994 г., до того, как появилась вакцина против ветряной оспы, в США регистрировалось около 4 миллионов случаев заболевания. Из этого числа приблизительно 10,000 случаев нуждались в госпитализации и 100 больных […]
  • Циклоферон свечи детям инструкция по применению Сегодня в продаже Форма выпуска, состав и упаковка Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой желтого цвета, двояковыпуклые. Вспомогательные вещества: повидон, кальция стеарат, гипромеллоза, полисорбат 80, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, […]
  • Сестринский уход за детьми с пороками сердца врождённые пороки сердца Категория: Сестринское дело в педиатрии/Болезни сердечно-сосудистой системы Врождённые пороки сердца (ВПС) - это аномалии морфологического развития сердца и магистральных сосудов, возникшие на 28-й недели беременности в результате нарушения […]
  • Наглядные методы воспитания и их применение в доу Методическая разработка по теме: методы и приемы использующиеся в детском саду методы и приемы Предварительный просмотр: Методы и приемы: 1. Наглядные методы и приемы - использование их отвечает дидактическому принципу наглядности и связано с особенностями детского […]
  • Элькар инструкция по применению детям до года Сегодня в продаже Форма выпуска, состав и упаковка ◊ Раствор для приема внутрь прозрачный, бесцветный или слегка окрашенный; допускается наличие специфического запаха. Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат - 1.2 мг, метилпарагидроксибензоат - 0.5 мг, […]