Препарат против психоза

При психозе лучше всего помогает каннабис, — исследование

Новое исследование, опубликованное в научном журнале JAMA Psychiatry, показало, что каннабидиол – химическое соединение, обнаруженное в каннабисе, – может быть идеальным препаратом против психоза, пишет Vnauke.

В настоящее время основное лечение людей с диагнозом психоза включает в себя использование лекарств, которые были обнаружены еще в 1950 году. Эти препараты являются не только очень устаревшей формой помощи, но и не работают для многих больных людей.

Между тем, каннабидиол уже доказал свою антипсихотичность. Это было подтверждено 6-недельными клиническими испытаниями. Было показано, что органическое химическое соединение облегчает симптомы болезни и поддерживает действие других лекарств. Тем не менее, неврологические механизмы этого действия до сих пор оставались неопределенными.

Исследователи изучили 33 пациента пациентов, которые испытали психотические эпизоды. Из них 16 человек были отобраны для приема 600 мг каннабидиола перорально, а остальные получали плацебо. Кроме того, участники были также исследованы с использованием аппарата функционального магнитного резонанса (МРТ).

Показано, что каннабидиол нормализует активность мозга в областях, сильно связанных с психозом. Кроме того, никаких отрицательных побочных эффектов терапии не было продемонстрировано. По мнению ученых, это окончательное доказательство того, что соединение может облегчить симптомы болезни и должно быть разработано на основе нового поколения лекарств.

Плацебо: мощное лекарство, которое мы носим всегда с собой

Фармацевтические компании тратят колоссальные средства на поиски новых эффективных лекарств, а люди между тем носят замечательную бесплатную аптечку внутри себя. В удивительных механизмах работы плацебо разбиралась Ирина Якутенко.

19 февраля 1796 года в США был выдан первый патент на медицинское изделие. Право получать доход от своего изобретения на целых 14 лет застолбил врач-самоучка из Коннектикута Элиша Перкинс (Elisha Perkins). Уже не первый год он излечивал пациентов от ревматизма и всевозможных воспалений при помощи двух металлических палочек, которые «вытягивали» из тела болезнь за счет «электрофизической силы». Перкинс уверял, что его «прибор» помог более чем пяти тысячам больных; чудодейственную силу палочек подтверждали именитые доктора и ученые.

Лишь после смерти изобретателя в 1799 году выдающийся британский врач и естествоиспытатель Джон Хейгарт (John Haygarth) провел слепой тест (кстати, тоже один из первых в истории медицины) «вытягивателей», как называл их Перкинс, и выяснил, что никакого эффекта они не оказывают. Но множество больных уверяли, будто от воздействия палочек им стало лучше! Пациенты Перкинса излечивались благодаря эффекту плацебо — пожалуй, самому удивительному явлению в медицине.

Самое древнее лекарство

Врачи и целители использовали плацебо с незапамятных времен. До эпохи Просвещения было сложно отделить магические ритуалы от работающих методов, так что «пустышками» было большинство «лекарств». Один из отцов-основателей и третий президент США Томас Джефферсон писал в дневнике, что его знакомый чрезвычайно успешный врач «использовал хлебные шарики, капли из подкрашенной воды и порошок из сожженных орехов пекан чаще, чем все другие лекарства вместе взятые». Автор знаменитой статьи «Мощное плацебо» Генри Бичер (Henry Beecher) во время Второй мировой войны обнаружил: солдаты, которым вместо закончившегося морфия вкалывали физраствор (при условии, что они были уверены: это морфий, конечно), всё равно говорили, что боль уходит.

В клинических исследованиях плацебо впервые задействовали в 1938 году. Сотрудники Миннесотского университета тестировали вакцины от простуды на студентах. До того при исследовании новых лекарств состояние пациентов, принимающих препарат, сравнивалось с состоянием испытуемых, которые не получали никакого лечения. Американские же ученые обращались с экспериментальной и контрольной группами одинаково, только студенты из второй группы получали физраствор или пилюли с лактозой, но были уверены, что им дают настоящую вакцину. Средство от простуды себя не оправдало, однако работа всё равно оказалась значимой: студенты из контрольной группы в течение двух лет болели простудой реже, чем до исследования!

Постепенно ученым и медикам стало ясно, что игнорировать эффект плацебо при разработке и применении новых препаратов нельзя. Более того, в 2013 году исследователи из Оксфордского и Саутгемптоновского университетов выяснили, что 97% британских врачей хотя бы раз в жизни назначали пациентам «пустышки». Однако каков механизм положительного влияния на здоровье заведомо бесполезных препаратов, остается неясным до сих пор.

Чаще всего под термином «плацебо» подразумевают таблетки с безвредным, но совершенно бесполезным для человека веществом. Однако чудодейственный эффект дают также приборы (в том числе выключенные), приспособ­ления вроде перкинсовских палочек и всевозможные манипуляции, в том числе «ложные» операции, когда пациенту под наркозом просто делают надрез и накладывают швы.

Лучше всего плацебо унимает боль. В ходе многочисленных опытов экспериментаторы выяснили, что после приема «обезболивающих» таблеток или применения плацебо-крема испытуемые заявляли, будто боль от уколов или разрядов тока уменьшалась в среднем на четверть, а то и вполовину. Обычная головная боль также прекрасно излечивается «пустышками».

Плацебо-анальгетики заставляют мозг вырабатывать собственные боле­утоляющие «препараты» — эндорфины, энкефалины и другие. «Известны случаи, когда люди оказывались настолько убеждены, что им будет не больно, что их уверенности хватало для проведения операций без анестезии», — рассказывает доктор медицинских наук, руководитель лаборатории психофармакологии Научного центра психического здоровья РАМН Маргарита Морозова.


Университет Эрлангена — Нюрнберга: исследование эффективности аспирина с контрольной плацебо-группой

Почти так же хорошо плацебо справляется с депрессией. В 1998 году американские исследователи Ирвинг Кирш (Irving Kirsch) и Гай Сапирштайн (Guy Sapirstein) проанализировали итоги 19 клинических испытаний антидепрессантов и пришли к выводу, что положительное действие таблеток как минимум на 75% объяснялось эффектом плацебо. «Пациенты, которым диагностировали тревогу и депрессию, реагируют на плацебо как на лекарство особенно часто, — говорит Маргарита Морозова. — Причем нередко им становится лучше просто от самого факта обследования, разговора с врачом, медицинских процедур, пребывания в больнице. В этом смысле белый халат, тонометр и термометр тоже отличные “лекарства”. Более того, значительный плацебо-ответ отмечается даже у больных шизофренией, переживающих острый психоз. Однако его почти совсем нет при длительном лечении, когда лекарство призвано предупредить развитие следующего болезненного эпизода».

Еще один недуг, поддающийся воздействию плацебо, — паркинсонизм. В мозгу больных умирают нейроны, которые производят нейромедиатор дофамин. На начальных стадиях пациентам становится сложно ходить, у них дрожат руки и голова. Постепенно развивается деменция — старческое слабоумие. Паркинсонизм неизлечим, но прием плацебо значительно улучшает двигательные функции. Эффект напрямую зависит от того, насколько врачу удастся убедить пациента, что препарат ему поможет.

В той или иной мере плацебо помогает пациентам с тревожными расстройствами, болезнью Альцгеймера, проблемами с сердечно-сосудистой и дыхательной системами, расстройствами иммунитета. Комплексный эффект плацебо связан с тем, что «пустышки» активизируют целый ряд ключевых систем в мозгу. «Помимо того, что плацебо стимулирует синтез эндогенных опиоидов, оно воздействует на дофаминовую, эндоканнабиоидную и, возможно, серотониновую системы», — объясняет Йон-Кар Зубиета (Jon-Kar Zubieta), профессор Института молекулярных и поведенческих нейронаук при Мичиганском университете. Несмотря на это знание, единого мнения о том, как действует плацебо, нет, но чаще всего ученые спорят о двух основных путях.

Один из механизмов, которые включаются при приеме плацебо, — так называемое ожидание ответа. Когда пациент уверен, что назначенное врачом лечение поможет, он приписывает субъективные изменения самочувствия действию таблеток. Этот путь особенно значим для болеутоляющих плацебо.

Степень исцеления тем выше, чем более доброжелателен и убедителен врач. Действенность плацебо заметно повышается, если пациент уверен, что принимает дорогое лекарство. В 2006 году профессор психологии и поведенческой экономики Дэн Ариэли (Dan Ariely) из университета Дьюка выяснил, что одна и та же таблетка снимает боль от удара током у 85% испытуемых, если они уверены, что она стоит 2,5 доллара, и только у 61%, когда заявленная цена составляет 10 центов (на самом деле в обоих случаях добровольцы получали витамин С).


Противораковые медикаменты и плацебо-заместители для клинических экспериментов

Еще один способ повысить веру больных в эффективность «лекарства» — выбрать более «серьезный» способ его введения. Исследования голландских ученых, проведенные в 2000 году, показали, что обезболивающее действие плацебо при мигрени почти на 7% выше, если врач делает инъекцию, а не предлагает препарат в таблетках.

Вторая теория, объясняющая эффект плацебо, связывает его с классическим условным рефлексом по Павлову. В опытах русского физиолога собак приучали, что еда всегда сопровождается звуком колокольчика или включением лампочки. После нескольких тренировок, если собака слышала звонок или видела свет, у нее начинал выделяться желудочный сок и слюна. Пищу Павлов назвал безусловным раздражителем (стимулом), а звонок и лампочку — условными.

В случае с плацебо безусловными раздражителями служат уверения врача либо предыдущий опыт использования похожих препаратов. Прием «пустышки» — условный раздражитель, который запускает условный рефлекс, то есть положительный эффект от «лекарства».

У людей разделить ожидание и ответ на павловское научение зачастую невозможно, зато опыты на животных наглядно подтвердили теорию условного рефлекса. Самый показательный опыт провели в 1975 году Роберт Адер (Robert Adair) и Николя Коэн (Nicola Cohen) из Рочестерского университета. На первой стадии они давали крысам сахарный сироп с выраженным вкусом, в который был добавлен циклофосфамид. Это иммуносупрессор, угнетающий работу иммунной системы в целом. Через некоторое время исследователи убрали из сиропа активное вещество, однако организм животных по-прежнему реагировал на сироп, ставший плацебо, снижая работу иммунной системы.

Перестраивающее мозг лекарство

Похоже, что в развитии эффекта плацебо в той или иной степени задействованы оба механизма, но как бы то ни было, действие «пустышек» не фикция, придуманная пациентом, а реальный процесс, изменяющий работу нервной, гормональной и даже иммунной систем. При помощи МРТ исследователи выяснили, что в мозгу пациентов, принимающих плацебо, активируется множество зон, немалая часть которых отвечает за сознательную деятельность.
Другими словами, сахарные шарики и физраствор становятся «волшебными» в результате самовнушения, которое запускает в организме те же процессы, что происходят при приеме настоящих лекарств. Как говорит один из главных специалистов по плацебо Тед Капчук (Ted Kaptchuk), профессор Гарвардской медицинской школы, прием «пустышек» и даже сам факт проведения медицинских процедур «двигает в мозгу пациента множество молекул, причем это ровно те же молекулы, которые активируются лекарствами».

Сила самовнушения столь велика, что работает даже тогда, когда пациенты знают, что принимают плацебо. Эффект особенно заметен, если предварительно врач расскажет, что «пустышки» часто помогают больным. Это явление назвали «метаплацебо», и оно позволяет докто­рам не врать пациентам, назначая им заведомо бесполезные лекарства.

Но чем серьезнее болезнь, против которой нужно найти лекарство, тем сложнее — с моральной точки зрения — использовать плацебо. Ведь при этом пациенты из контрольной группы не получат лечения, и их здоровье может быть серьезно подорвано — вряд ли кто-то даст согласие на такое. Так что сегодня новые препараты всё чаще сравнивают не с плацебо, а с уже существующими лекарствами.

Очень опасное лекарство

У самовнушения есть и обратная сторона. Иногда уверенность больного, что ему стало лучше, никак не связана с реальным состоянием здоровья. В 2011 году при исследовании нового лекарства от астмы альбутерола больные, принимавшие и плацебо, и препарат, заявляли об одинаковом улучшении самочувствия. При этом измерение объема выдыхаемого воздуха выявило, что состояние дыхательной системы у пациентов из контрольной группы не изменилось.

Кроме того, плацебо действует недолго, и «лечить» с его помощью хронические состояния нельзя. «Мы наблюдали значительный эффект плацебо, испытывая препараты для облегчения непсихотических симптомов (нарушение внимания, памяти, апатия) шизофрении, — рассказывает Маргарита Морозова. — Пациенты, которые принимали “пустышки”, в тестах на память и внимание в течение полутора месяцев показывали улучшение результатов не меньше, чем на препарате. Вероятно, здесь большое значение имеет антураж исследований: врач уделяет пациенту больше, чем обычно, времени, рассказывает про механизм действия, больные приезжают в клинику к определенному часу, проходят непривычные процедуры, — всё это формирует такой мощный эффект плацебо и в контрольной, и в исследуемой группе, что различить действие лекарства очень сложно. Но больше 1,5–2 месяцев плацебо не работает, его эффект сходит на нет». Впрочем, есть данные, что при некоторых состояниях эффект плацебо длится до 2,5 лет, но они нуждаются в дополнительной проверке.

Наконец, в плохое наш мозг верит так же сильно, как и в хорошее. Если сказать пациенту, что выписанное лекарство помогает слабо, то эффект от его приема заметно снизится. Более того, когда больной знает, что у препарата есть серьезные побочные действия, вероятность их проявлений возрастает — это называется эффектом ноцебо.

Капчук давал испытуемым, у которых болели суставы, таблетки, содержащие только кукурузный крахмал, и проводил иглоукалывание при помощи задвигающихся игл. Всем больным рассказали, что лечение часто дает неприятные побочные эффекты. Через две недели треть пациентов сообщила о всевозможных последствиях, включая аллергическую сыпь на несуществующие иглы. Эффект ноцебо очень опасен — особенно когда врачи не знают о его существовании. Из-за жалоб на побочные эффекты они меняют назначенные ранее препараты на менее действенные, хотя нередко здоровье пациентов ухудшается лишь из-за чрезмерного внимания к инструкции.

Некоторые люди больше остальных подвержены эффекту плацебо. «Чем инфантильнее человек, тем сильнее у него проявляется эффект плацебо, — говорит Маргарита Морозова. — А люди с психосоматическими расстройствами обычно инфантильны. Как маленькие дети, они реагируют на неприятности телом — отсюда их боли неясной природы. И так же, как дети, инфантильные люди очень внушаемы». С другой стороны, многим «пустышки» не помогают. «Враждебность, раздражительность и невротицизм часто коррелируют с низкой чувствительностью к плацебо, по крайней мере, к его болеутоляющему эффекту», — добавляет Зубиета.

Ученые пытаются отыскать и генетические особенности, которые определяют подверженность конкретного человека эффекту плацебо. В 2012 году исследователи из Гарвардской медицинской школы и Медицинского центра диаконисы Бет Исраэл (США) выяснили, что пациенты с определенным вариантом гена, кодирующего фермент катехол-О-метилтрансфераза, реагируют на плацебо сильнее остальных. Этот фермент, в частности, отвечает за распад в мозгу дофамина, и авторы предлагают ученым исключать людей с такой генной вариацией из контрольных групп. Скорее всего, в будущем исследователи найдут и другие генетические маркеры, влияющие на способность к самовнушению.

Медсестра объясняет пациентке, как пользоваться ингалятором от астмы (на самом деле внутри вместо лекарства — плацебо)

Плацебо — многообещающее явление. Да, оно работает не всегда — скажем, лечить с его помощью рак или бактериальные инфекции массово не получится (хотя единичные случаи излечения раковых больных «пустышками» отмечались). Если ученые разберутся, как возникает эффект плацебо, они смогут выявить резервный потенциал организма, который заставляет мозг вырабатывать опиаты, а тело — активировать иммунную систему. А это уже прямой путь к новым эффективным лекарствам, использующим не внешние стимулы, а собственный потенциал организма.

В 2008 году группа исследователей из Национальных институтов здоровья США, Гарвардской медицинской школы и Чикагского университета опросила 680 американских врачей и выяснила, что половина из них регулярно назначают пациентам плацебо. В качестве «пустышек» доктора выписывают больным настоящие лекарства, причем 68% врачей объясняют, что эти препараты обычно не используются при данной болезни, но тем не менее помогут. Вот список самых популярных плацебо:

  • популярные обезболивающие вроде ибупрофена или анальгина;
  • всевозможные витамины;
  • антибиотики — врачи выписывают их при вирусных инфекциях «на всякий случай»;
  • различные седативные препараты

Странные законы мозга


Подкрашенные красным цветом области мозга активируются в ходе ответа на плацебо-эффект (повышенная активность связана с выбросом естественных эндорфинов)

Люди в разной степени подвержены эффекту плацебо, но при этом сами ответные реакции — зачастую весьма странные — у большинства людей сходны. Например, голубые и зеленые «таблетки-пустышки» часто вызывают сонливость, в то время как красные и оранжевые, напротив, оказывают возбуждающее действие. Кроме того, большие таблетки-плацебо действуют сильнее, чем маленькие. «Огромную роль играет даже название препарата, — рассказывает Маргарита Морозова (НЦПЗ РАМН). — Фармацевтические компании тратят много усилий, чтобы название соответствовало представлениям больных об эффекте, который оказывает лекарство. Например, в 1950–1960-х годах производители почти никогда не называли препараты на букву “З”, а сейчас она весьма популярна. “З” ассоциируется с энергичностью, напором. Эти ценности стали популярны только сейчас, а в прошлом больше ценились покладистость и мягкость».

Ничто в медицине

С тех пор как в 1938 году физраствор помог выявить, что плацебо иногда действует даже лучше, чем вакцина, вместо которой его дали, плацебо стало обязательным для клинической практики. Новые препараты, которые создают фармкомпании, должны работать лучше, чем плацебо. Золотым стандартом сегодня считается рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Сложное название означает, что пациенты случайным образом распределяются на две группы, одной из которых дают лекарство, а другой — плацебо (рандомизация). Ни больные, ни врачи не знают, какая из групп получает препарат, а какая — «пустышку» (двойная слепота).

Фото: DIOMEDIA, SHUTTERSTOCK, AFP/EAST NEWS (X2), DIOMEDIA, FABIAN (CC-BY-ND)

Ирина Якутенко — биохимик, научный журналист, заведующий отделом науки журнала «Вокруг света»

Препараты для лечения психозов (нейролептики)

К антипсихотическим средствам, или нейролептикам, относятся трициклические соединения (фенотиазины, тиоксантены, дибензазепины), замещенные бензамиды, бутирофеноны и некоторые другие препараты. Почти все нейролептики блокируют D2-рецепторы, подавляя дофаминергическую передачу в переднем мозге. Кроме того, некоторые из них взаимодействуют с Dr, D4, 5-НТ2А и 5-НТ2с-рецепторами, а также с а-адренорецепторами. Нейролептики — сравнительно липофильные препараты. Они метаболизируются преимущественно микросомальными ферментами печени; некоторые из них обладают достаточно сложной кинетикой элиминации.

Нейролептики используются для симптоматического лечения как эндогенных, так и соматогенных психозов; при этом они удобны для клинического применения и достаточно безопасны. Они различаются по силе антипсихотического действия и характеру побочных эффектов. Так, большинство нейролептиков с сильным антипсихотическим действием часто вызывают экстрапирамидные побочные эффекты, в то время как относительно слабые нейролептики оказывают выраженное седативное действие и значительно влияют на вегетативные функции, в частности, вызывая артериальную гипотонию. Неврологические побочные эффекты типичных нейролептиков включают острую дистонию, акатизию, нейролептический паркинсонизм и поздние нейролептические гиперкинезы. Некоторые нейролептики, включая клозапин, оланзапин, кветиапин ирисперидон, в низких дозах почти не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов и потому называются атипичными.

Обычно при острых психозах нейролептики назначаются в суточной дозе, соответствующей 10—20мг фторфеназина или галоперидола (что позволяет достичь сывороточной концентрации примерно 5—20 нг/мл или З00-600мг хлорпромазина. Более высокие дозы, как правило, не дают дополнительного лечебного эффекта, в то время как вероятность серьезных побочных эффектов возрастает. Длительное поддерживающее лечение обычно проводится более низкими дозами нейролептиков. Толерантность к антипсихотическому действию этих препаратов почти не развивается.

Лечение маниакально-депрессивного психоза и других маниакальных состояний в течение нескольких десятилетий основывалось на назначении карбоната или цитрата лития. Терапевтический диапазон лития узок, что делает необходимым постоянное слежение за его сывороточной концентрацией. Для снятия маниакального возбуждения особенно сопровождающегося психотическими симптомами, нередко используются нейролептики, а также мощные транквилизаторы бензодиазепины. В качестве альтернативы лечению литием или дополнения к нему иногда используются экспериментальные подходы — назначение противосудорожных средств, таких, как карбамазепин или вальпроат натрия.

Смотрите так же:  Опасность стресса

Для симптоматического лечения психозов используются несколько классов нейролептиков. Наиболее часто нейролептики применяются при шизофрении, в маниакальной фазе маниакально-депрессивного психоза, при других эндогенных психозах и прочих состояниях, сопровождающихся выраженным возбуждением и нарушениями мышления. Иногда их назначают при тяжелой психотической депрессии (в качестве альтернативы электросудорожной терапии), а также при соматогенных психозах.

Нейролептики включают фенотиазины, структурно сходные с ними тиоксантены и дибензазепины; бутирофеноны (фенилбутилпиперидины) и дифенилбутилпиперидины; производные индола; соединения прочих групп. Поскольку, несмотря на различия в химической структуре, фармакологические свойства всех этих препаратов во многом сходны, в дальнейшем они рассматриваются как единая группа. Особое внимание уделено хлорпромазину, как первому представителю группы фенотиазинов и тиоксантенов, а также галоперидолу — первому бутирофенону.

После внедрения в 1950-х гг. нейролептиков в клиническую практику был накоплен огромный опыт применения этих препаратов. Они произвели настоящую революцию в психиатрии и медицине в целом, и значение их невозможно переоценить. В то же время следует отметить, что нейролептики первого поколения («типичные нейролептики») почти всегда вызывают экстрапирамидные побочные эффекты. Новые, так называемые атипичные нейролептики реже вызывают экстрапирамидные нарушения, однако также не лишены побочных эффектов. Например, некоторые из них вызывают артериальную гипотонию, эпилептические припадки, прибавку в весе, гипергликемию и гиперпролактинемию.

При лечении психических расстройств в мире используются несколько десятков нейролептиков. Кроме того, ряд препаратов, структурно родственных нейролептикам, применяются преимущественно для лечения других состояний, например в качестве Н1блокаторов и противорвотных средств. Следует отметить, что в последнее время в некоторых странах, особенно в США, термин нейролептики стал использоваться только в отношении тех препаратов, которые оказывают выраженное блокирующее действие на D2-рецепторы и, соответственно, часто вызывают экстрапирамидные побочные эффекты. Препараты, редко вызывающие эти эффекты, в США называют атипичными антипсихотическими средствами (атипичными нейролептиками). К ним относятся клозапин, оланзапин и кветиапин; аналогичными свойствами обладает рисперидон в низких дозах (Blin, 1999; Markowitz etal., 1999).

Историческая справка Править

История создания нейролептиков подробно описывается в ряде монографий (Swazey, 1974; Caldwell, 1978). В начале 1950-х гг. было обнаружено, что экстракт раувольфии обладает некоторым антипсихотическим действием. Затем аналогичные свойства были выявлены у очищенного активного алкалоида раувольфии резерпина, впоследствии искусственно синтезированного Вудвордом. Хотя резерпин и сходные соединения, истощающие запасы моноаминов в нейронах, в высоких дозах могут оказывать антипсихотическое действие, назначение таких доз часто приводит к развитию тяжелых побочных эффектов, включая артериальную гипотонию, понос, сонливость, общую слабость и депрессию. Поэтому резерпин нашел применение в основном лишь в качестве гипотензивного средства.

Производные фенотиазина были синтезированы в конце XIX века в Европе при разработке анилиновых красителей, таких, как метиленовый синий. В конце 1930-х гг. было обнаружено, что одно из этих производных, прометазин, обладает антигистаминным и седативным эффектами. Однако попытка использовать прометазин и другие Н1блокаторы для снятия возбуждения у психически больных, предпринятая в 1940-х гг., не увенчалась успехом.

Одновременно с этим было обнаружено, что прометазин усиливает снотворное действие барбитуратов у грызунов. В результате он начал использоваться в анестезиологии как средство, потенцирующее общую анестезию и смягчающее вегетативные реакции (Laborit et al., 1952). Это стимулировало поиск других производных фенотиазина с аналогичными свойствами, и в результате в 1949—1950 гг. Шарпантье синтезировал хлорпромазин. Вскоре Лабори и сотр. описали способность этого вещества потенцировать действие средств для общей анестезии и вызывать «искусственную гибернацию» (искусственный сон с гипотермией). Не приводя к потере сознания, хлорпромазин вызывал психомоторную заторможенность и сонливость. Несколько позднее такое действие получило название атарактического, или нейролептического.

Первую попытку лечения психически больных хлорпромазином предприняли в Париже в 1951—1952 гг. Парер и Сигвапьд (Swazey, 1974). В 1952 г. Делей и Деникер показали, что хлорпромазин не только подавляет возбуждение и тревогу, но и улучшает течение психозов. В 1954 г. Леманн и Ханрахен в Монреале, а затем Уинкелман в Филадельфии впервые на американском континенте использовали хлорпромазин для лечения психомоторного возбуждения, мании и шизофрении (Swazey, 1974). Клинические исследования вскоре подтвердили эффективность хлорпромазина при различных психозах.

Химические свойства Править

Структурно-функциональная зависимость (см. также Baldessarini, 1985; Neumeyer and Booth, 2001). Трициклическое ядро фенотиазинов состоит из двух боковых бензольных колец, соединенных посредством атомов серы и азота (табл. 20.1). Тиоксантены отличаются от фенотиазинов тем, что вместо атома азота в положении 10 содержат атом углерода, соединенный двойной связью с боковой цепью.

Введение в положение 2 акцепторных групп повышает эффективность фенотиазинов и других трициклических нейролептиков (например, хлорпромазина по сравнению с промазином). Характер заместителей в положении 10 также влияет на фармакологические свойства препарата. Как видно из табл. 20.1, в зависимости от этих заместителей фенотиазины могут быть разделены на три подгруппы. Фенотиазины с алифатической боковой цепью включают хлорпромазин и трифторпромазин. Эти препараты обладают относительно слабой активностью (но не клинической эффективностью). К препаратам, имеющим в положении 10 пиперидиновое кольцо, относятся тиоридазин и мезоридазин. Они несколько реже вызывают экстрапирамидные побочные эффекты, возможно, благодаря выраженному центральному М-холиноблокнруюшему действию. Фенотиазины с пиперазиновым ядром в боковой цепи, такие, как фторфеназин и трифторперазин — высокоактивные соединения Большинство этих препаратов, обладающих относительно слабым М-холиноблокирующим действием, часто вызывают экстрапирамидальные побочные эффекты. Вместе с тем у них менее выражены седативный эффект и влияние на вегетативную нервную систему, в связи с чем сонливость и артериальная гипотония обычно развиваются лишь при приеме очень высоких доз. Для некоторых пиперазиновых фенотиазинов существуют препараты длительного действия, полученные путем этерификации свободной гидроксильной группы остатком длинноцепочечной жирной кислоты. Эти препараты характеризуются высокой липофильностью, замедленным всасыванием и гидролизом. В США получили распространение деканоаты фторфеназина и галоперидола, а также энантат фторфеназина. В других странах используются еще несколько нейролептиков длительного действия.

Тиоксантены также могут иметь алифатическую или пиперазиновую боковую цепь. Пример алифатического тиоксантена — хлорпротиксен, по химической структуре очень близкий хлорпромазину. К пиперазиновым тиоксантенам относятся клопентиксол, флупентиксол, пифлутиксол и тиотиксен. Все они -мощные, высокоэффективные нейролептики, хотя в США из этих препаратов используется только тиотиксен. Поскольку у тиоксантенов атом углерода в положении 10 центрального кольца соединяется двойной связью с боковой цепью, у них имеются цис- и транс-изомеры; цис-изомеры более активны.

Все фенотиазины и тиоксантены, обладающие антипсихотическими свойствами, характеризуются наличием последовательности из трех атомов углерода между атомом углерода в положении 10 центрального кольца и первым атомом азота боковой цепи; кроме того, все они — третичные амины. У фенотиазинов же, использующихся в качестве Н 1-блокаторов (например, прометазина), а также у фенотиазинов с выраженными М-холиноблокирующими свойствами (например, профенамина, диэтазина) эта последовательность составляет лишь два атома углерода. N-деалкилирование боковой цепи, происходящее в процессе метаболизма, а также увеличение размера заместителей у атома азота снижают антипсихотическую активность.

К трицикпическим нейролептикам относятся также дибензазепины — препараты, содержащие семичленное центральное кольцо. Из них в США применяются локсапин (производное дибензоксазепина) и, клозапин (производное дибензодиазепина) (табл. 20.1). Локсапин и его аналоги (клотиапин, метиапин, зотепин и другие) — типичные нейролептики, мощные блокаторы дофаминовых рецепторов. В положении 2, в непосредственной близости от атомов азота боковой цепи, они имеют группу-акцептор электронов.

У препаратов, структурно родственных клозапину, при трициклическом ядре может вовсе не быть заместителей (например, у кветиапина — производного дибензотиазепина) либо может иметься метильная группа (у оланзапина — производного тиенобензодиазепина) или отрицательно заряженная группа в положении 8, удаленная от атомов азота боковой цепи (например, у клозапина и флуперлапина) (табл. 20.1). Помимо дофаминовых рецепторов эти препараты в большей или меньшей степени обладают сродством и к другим рецепторам (а1- и а2-адренорецепторам, М-холинорецепторам, 5-НТ2а- и 5-НТ2с-рецепторам, Н1рецепторам). Многие из них — эффективные нейролептики. В частности, клозапин нередко помогает хроническим больным, нечувствительным к обычным нейролептикам. Подробнее о фармакологических свойствах клозапина см. Baldessarini and Frankenburg (1991), WagstafF and Bryson (1995), Worrell et al. (2000).

Создание клозапина послужило мощным стимулом к разработке новых, более безопасных препаратов с низким риском эк-страпирамидных побочных эффектов. В результате был синтезирован ряд атипичных нейролептиков, фармакологически несколько сходных с клозапином. К ним относятся упоминавшиеся выше оланзапин и кветиапин, а также смешанный блокатор дофаминовых и серотониновых рецепторов рисперидон (производное бензизоксазола; табл. 20.1) (Owens and Risch, 1998; Wad-dington and Casey, 2000).

Типичный нейролептик из группы бутирофенонов (фенилбутилпиперидинов) — галоперидол (Janssen, 1974). К экспериментальным фенилбутилпиперидинам, содержащим гетероциклические заместители, относятся спипероны. Родственный галоперидолу дроперидол — нейролептик с очень коротким Т1/2 и выраженным седативным действием; он используется почти исключительно в анестезиологической практике (гл. 14) и лишь изредка — при неотложных состояниях в психиатрии. Другая группа родственных бутирофенонам соединений — дифенилбутилпиперидины, включающие флуспирилен, пенфлуридол и пимоэид (табл. 20.1; Neumeyer and Booth, 2001). Все они — мощные нейролептики длительного действия. В США разрешен к применению только пимозид для лечения синдрома Жиль де ла Туретта (множественных, в том числе голосовых, тиков), хотя он также обладает выраженным антипсихотическим действием.

Антипсихотическим действием обладают и некоторые другие гетероциклические соединения, однако они недостаточно изучены для того, чтобы делать какие-либо выводы относительно соотношения их структуры с активностью (Neumeyer and Booth, 2001). К ним относятся производные индола, в частности молиндон (табл. 20.1) и оксипертин. Другое экспериментальное соединение — мощный блокатор дофаминовых рецепторов бутакламол, он имеет пентациклическую структуру, включающую дибензазепиновое ядро. Структурно и фармакологически он более сходен с локсапином, чем с клозапином. Его активный (правовращающий) и неактивный изомеры использовались для изучения пространственной структуры участков связывания нейролептиков с дофаминовыми рецепторами.

Рисперидон (табл. 20.1) — мощный блокатор 5-НТ2-, D2- и Н|-рецепторов. Хотя клозапин и рисперидон действуют на одни и те же типы рецепторов, рисперидон гораздо активнее блокирует D2-рецепторы и, в противоположность клозапину, может вызывать экстрапирамидные симптомы и выраженную гиперпролактинемию. Тем не менее рисперидону свойственна «дозозависимая атипичность»; иначе говоря, он редко вызывает экстрапирамидные побочные эффекты при приеме в умеренных дозах (6 мг/cyr и менее).

Замещенные бензамиды — растущая группа нейролептиков; их молекулы обладают пространственной симметрией. Сюда относятся противорвотные средства метоклопрамид и цизаприд, блокирующие D2- и 5-НТ3-рецепторы. Некоторые бензамиды, подобно бутирофенонам и их аналогам, относительно избирательно блокируют D2-рецепторы и обладают антипсихотическим действием. Экспериментальные препараты данной группы включают эпидеприд, этиклоприд, немонаприд, раклоприд, ремоксиприд и сультоприд; кроме того, сульпирид нашел клиническое применение в ряде стран, преимущественно в качестве транквилизатора.

Фармакологические свойства Править

Нейролептики объединяются общностью многих фармакологических свойств и показаний (Baldessarini, 1985; Marder, 1998; Owens and Risch, 1998). Хлорпромазин и галоперидол нередко рассматриваются как «эталонные» нейролептики, с которыми сравниваются новые препараты. Многие нейролептики с относительно небольшой активностью, в частности хлорпромазин, обладают мощным седативным эффектом. Он особенно ярко проявляется в начале лечения; затем к нему обычно формируется толерантность. У больных с очень сильным возбуждением седативный эффект может быть менее заметен. Несмотря на седативное действие, нейролептики обычно не применяются для лечения тревожных расстройств. В первую очередь это связано с тем, что они обладают множеством побочных эффектов на ЦНС и вегетативную нервную систему; из-за этих эффектов они иногда могут парадоксально провоцировать тревогу и двигательное беспокойство (акатизию), а при длительном применении — поздние нейролептические гиперкинезы.

Термин нейролептики был предложен для того, чтобы противопоставить влияния на поведение экспериментальных животных и человека хлорпромазина и резерпина, с одной стороны, и прочих средств с седативным действием — с другой. Действие нейролептиков включает подавление спонтанных движений и сложных форм поведения при сохранении спинальных рефлексов и безусловнорефлекторных реакций избегания на болевые раздражители. У человека нейролептики вызывают ощущение безразличия, безынициативность и притупление эмоций, в силу чего в прошлом, до открытия их уникального антипсихотического действия, эти препараты называли «транквилизаторами». В начале лечения нейролептиками у больных нередко отмечаются замедление реакции и сонливость. Несмотря на это, больные могут вполне адекватно реагировать на внешние раздражители, поддерживать разговор и ориентироваться в окружающей обстановке. При назначении обычных доз нейролептиков не наблюдается атаксии, нарушений координации движений и дизартрии. Как правило, вскоре после начала приема этих препаратов возбуждение угасает, ослабевают агрессивность и импульсивное поведение; замкнутые и апатичные больные иногда становятся более общительными. Затем постепенно (обычно на протяжении нескольких дней) исчезают собственно психотические симптомы: галлюцинации, бред, дезорганизация мышления и речи. В ходе лечения обычно развиваются характерные неврологические побочные эффекты (гипокинезия, легкое повышение мышечного тонуса, тремор, акатизия), напоминающие симптомы паркинсонизма.

Хотя в прошлом термин нейролепсия охватывал весь вышеописанный синдром, а понятие «нейролептик» до настоящего времени используется как синоним антипсихотического средства, в последние годы под нейролепсией все чаще понимают лишь неврологические побочные эффекты этих препаратов (например, паркинсонизм). Поскольку все используемые в США антипсихотические препараты, за исключением клозапина и, возможно, оланзапина и кветиапина, могут вызывать двигательные расстройства, по отношению к ним допустимо применять термин нейролептики. Вместе с тем в США термин антипсихотические средства все же считается предпочтительным как более емкий, особенно после внедрения атипичных препаратов — клозапина, оланзапина и кветиапина.

Простые формы поведения. Влияние различных нейролептиков на поведение экспериментальных животных и человека во многом сходно (Fielding and Lai, 1978). В умеренных дозах эти средства подавляют условнорефлекторную деятельность, но не влияют на спинальные рефлексы. Под действием нейролептиков у животных угнетается исследовательское поведение, а реакции на различные раздражители возникают реже, становятся более слабыми и замедленными. Вместе с тем способность различать раздражители сохраняется. Избирательно подавляются условнорефлекторные реакции избегания, в то время как безусловные реакции избегания остаются интактными. Подавляется самораздражение (при этой методике в так называемые центры удовольствия — богатые моноаминами области медиального пучка переднего мозга-вживляются электроды, и животному предоставляется возможность стимулировать эти центры, самостоятельно нажимая на рычаг), хотя сама по себе способность нажимать на рычаг сохраняется. Нейролептики блокируют активирующее действие внешних раздражителей и психоактивных веществ (прежде всего психостимуляторов и дофаминергических средств). Пищевое поведение также подавляется. После введения большинства нейролептиков апоморфин и другие дофаминергические средства перестают вызывать рвоту, двигательное возбуждение и агрессивность. В высоких дозах большинство нейролептиков вызывают каталепсию — состояние полной обездвиженности, при котором животному можно придавать различные вычурные позы, сохраняющиеся длительное время. Тонус мышц повышается; обычно наблюдается птоз. Животные становятся безразличными к большинству раздражителей, хотя реакция на болезненные и вредные воздействия сохраняется. В то же время при достаточной стимуляции и мотивации животные способны воспроизвести большинство условнорефлекторных реакций, образованных до введения нейролептиков. Даже очень высокие дозы большинства нейролептиков не вызывают кому, а смерть наступает лишь после введения огромной дозы препаратов.

Движения. Почти все нейролептики снижают спонтанную двигательную активность у человека и животных. Несмотря на это, у человека они нередко вызывают акатизию — крайне неприятное состояние, характеризующееся беспокойством и непреодолимым желанием двигаться. Акатизия не имеет прямых аналогов в поведении животных. Наблюдающаяся у животных каталепсия напоминает кататонию, развивающуюся при ряде психозов, неврологических заболеваний и нарушений обмена веществ. Однако у психически больных под действием нейролептиков кататония не только не развивается, но и нередко исчезает одновременно с другими психотическими симптомами. Вместе с тем могут наблюдаться мышечная скованность и гипокинезия, внешне напоминающие кататонию. Эти явления особенно часты при приеме высоких доз мощных нейролептиков; они проходят после отмены нейролептика или назначения антипаркинсонических средств (Fielding and Lai, 1978; Janssen andVanBever, 1978). Теории возникновения экстрапирамидных побочных эффектов, их симптоматика, профилактика и лечение разбираются ниже.

Сон. Влияние нейролептиков на сон изменчиво, однако, как правило, под их влиянием сон у больных с психозами и манией нормализуется. Существует параллелизм между выраженностью седативного (но не антипсихотического) эффекта нейролептиков и их способностью продлевать и усиливать действие наркотических анальгетиков и снотворных. Соответственно, мощные нейролептики, обладающие слабым седативным эффектом, не потенцируют снотворное действие других препаратов.

Условные рефлексы. Хлорпромазин и другие нейролептики угнетают образование условнорефлекторных реакций избегания. Так, под их действием животные перестают реагировать на условный сигнал, предупреждающий о начале болевого раздражения электрическим током. При введении небольшой дозы животные, игнорируя предупреждающий сигнал, все же перемещаются в безопасное место экспериментальной камеры после включения тока. Эта безусловная реакция нарушается только под влиянием высоких доз нейролептиков, вызывающих атаксию или сон. Напротив, снотворные, транквилизаторы и средства для общей анестезии подавляют условнорефлекторные и безусловнорефлекторные реакции избегания примерно в равной степени. Несмотря на то что нейролептики вызывают заторможенность, они могут угнетать и пассивные реакции избегания, требующие неподвижности.

Поскольку у многих нейролептиков способность подавлять условнорефлекторные реакции избегания хорошо соотносится с клинической эффективностью, вышеописанные эксперименты имеют большое значение для испытания новых препаратов. Однако, несмотря на практическую значимость подобных тестов и возможность количественной оценки их результатов, они не привнесли почти ничего нового в понимание сущности антипсихотического действия. Так, влияние нейролептиков на условнорефлекторные реакции избегания ослабевает при длительном приеме этих препаратов, а также при назначении М-холиноблокаторов, между тем антипсихотическое действие при этом сохраняется. Более того, тесная взаимосвязь между способностью типичных нейролептиков подавлять условнорефлекторные реакции избегания и блокировать поведенческие эффекты дофаминергических средств (таких, как апоморфин или амфетамины) заставила предположить, что вышеописанные тесты применимы лишь по отношению к типичным нейролептикам (мощным блокаторам дофаминовых рецепторов, вызывающим экстрапирамидные и прочие неврологические побочные эффекты). Оказалось, что и атипичные нейролептики (такие, как клозапин и оланзапин) способны не только подавлять условнорефлекторные реакции избегания, но и блокировать действие дофаминергических средств (Fielding and Lai, 1978; Janssen and Van Bever, 1978; Amt and Skarsfeldt, 1998).

Высшие психические функции. Нейролептики нарушают внимание и скорость двигательных реакций, что выявляется с помощью таких тестов, как слежение за вращающимся объектом и тест постукивания (количество ударов пальцем за 30 с). Эти препараты лишь в небольшой степени нарушают выполнение символьно-цифрового теста Векслера, в большей степени оценивающего интеллектуальные функции. Более того, большинство нейролептиков способны улучшать когнитивные функции у больных с психозами. Барбитураты, напротив, в большей степени нарушают выполнение символьно-цифрового теста Векслера, чем тестов на внимание.

Различные отделы ЦНС. Действие нейролептиков проявляется на всех уровнях нервной системы. Хотя наши знания о природе антипсихотического действия и ряда неврологических побочных эффектов этих препаратов остаются неполными, теории, основывающиеся на их способности блокировать дофаминовые рецепторы в базальных ядрах и лимбической системе, подкреплены большим количеством данных.

Кора головного мозга. Поскольку психоз всегда включает нарушение высших психических функций, в том числе и мышления, влияние нейролептиков на кору головного мозга представляет большой интерес. Нейролептики взаимодействуют с окончаниями дофаминергических нейронов в префронтальных и глубоких височных (связанных с лимбической системой) областях коры. В данных областях нейролептики почти не вызывают адаптивных изменений метаболизма дофамина, которые могли бы свидетельствовать о развитии толерантности (Bunney et al., 1987).

Порог судорожной готовности. Многие нейролептики снижают порог судорожной готовности и вызывают изменения ЭЭГ, характерные для эпилепсии. Этот эффект особенно свойственен клозапину и алифатическим фенотиазинам (например, хлорпромазину) и гораздо менее характерен для высокоактивных нейролептиков из группы пиперазиновых фенотиазинов и тиоксантенов (особенно фторфеназина и тиотиксена), а также для рисперидона (Itil, 1978; Baldessarini and Frankenbuig, 1991). Влияние бутирофенонов на порог судорожной готовности изменчиво и непредсказуемо, в то время как молиндон почти не оказывает эпнлептогенного действия. Клозапин и оланзапин вызывают изменения ЭЭГ чаще, чем большинство высокоактивных нейролептиков, включая рисперидон (Centorrino et al., 2001). У лиц, не страдающих эпилепсией, риск припадков прямо зависит от дозы клозапина (Baldessarini and Frankenburg, 1991). Нелеченная эпилепсия, алкогольный абстинентный синдром, отмена барбитуратов и транквилизаторов — противопоказания к назначению фенотиазинов и тиоксантенов с низкой активностью, а также клозапина. В крайнем случае эти препараты следует назначать с предельной осторожностью. В то же время у больных эпилепсией, получающих противосудорожные средства, можно использовать большинство нейролептиков. В таких случаях особенно показаны пиперазины и новые препараты — кветиапин и рисперидон. При этом дозы нейролептика не должны быть слишком высокими, а повышать их следует постепенно.

Смотрите так же:  Финальная стадия деменции

Базальные ядра. Как отмечалось выше, большинство нейролептиков вызывают выраженные экстрапирамидные побочные эффекты. В связи с этим их действие на базальные ядра — хвостатое ядро, скорлупу, бледный шар и другие, играющие важнейшую роль в управлении движениями и позой, — всегда вызывало большой интерес. Известно, что главную роль в патогенезе болезни Паркинсона играет дефицит дофамина в системе базальных ядер.

То, что нейролептики блокируют дофаминовые рецепторы и вызывают неврологические побочные эффекты, удивительно похожие на проявления болезни Паркинсона, привело к предположению, согласно которому в основе развития этих побочных эффектов лежит подавление дофаминергической передачи (Carlsson, 1990).

Гипотеза, в соответствии с которой подавление дофаминергической передачи в переднем мозге млекопитающих ответственно за развитие неврологического, а возможно, и антипсихотического действия нейролептиков, основывается на том, что нейролептики закономерно повышают концентрацию метаболитов дофамина, в то время как их влияние на метаболизм других медиаторов изменчиво. Важность влияния нейролептиков на обмен дофамина подчеркивается и гистохимическими исследованиями, в которых была выявлена высокая концентрация дофаминергических нервных волокон в путях, соединяющих средний мозг и базальные ядра (прежде всего в нигростриарном пути), а также в гипоталамусе (гл. 12). Другие дофаминергические нейроны идут из ядер покрышки среднего мозга в лимбические структуры, а также в области височной и префронтальной коры, связанные с лимбической системой. Из этих наблюдений выросла несколько упрощенная, но тем не менее заманчивая гипотеза: экстрапирамидные побочные эффекты нейролептиков связаны с блокадой дофаминергической передачи в базальных ядрах, а их антипсихотический эффект — с аналогичным действием в лимбической, мезокортикальной и гипоталамической системах.

Блокада дофаминовых рецепторов — важный компонент действия нейролептиков (Carlsson, 1990). Вскоре после введения нейролептики (в противоположность химически сходным, но не оказывающим антипсихотического действия веществам) повышают образование метаболитов дофамина, скорость превращения тирозина в ДОФА и его метаболиты, а также электрическую активность дофаминергических нейронов в среднем мозге. Эти явления, по-видимому, отражают адаптивный ответ нервной системы на подавление дофаминергической передачи в переднем мозге.

Имеются и другие наблюдения, свидетельствующие в пользу дофаминовой гипотезы. Так, небольшие дозы типичных нейролептиков блокируют поведенческие и нейроэндокринные эффекты дофаминергических препаратов при внутримозговом введении или системном назначении последних. Например, апоморфин, под действием которого крысы начинают стереотипно грызть различные предметы, теряет свое действие на фоне введения нейролептиков. Многие типичные нейролептики (за исключением бутирофенонов, их аналогов и замещенных бензамидов) блокируют действие дофаминергических средств на аденилатциклазу, сопряженную с D1 -рецепторами, в переднем мозге (рис. 20.1). Однако атипичные нейролептики, такие, как клозапин и кветиапин, препятствуют действию дофаминергических препаратов лишь в незначительной степени (Campbell et al., 1991). Ранние эффекты типичных нейролептиков включают блокаду D2-рецепторов и стимуляцию электрической и метаболической активности дофаминергических нейронов, но затем эти реакции сменяются снижением активности, особенно в базальных ядрах (Bunney et al., 1987). Динамика этих адаптивных процессов коррелирует с постепенным развитием гипокинезии на фоне лечения нейролептиками (Tarsy et al., 2001).

Описание к рис. 20.1. Механизмы действия нейролептиков и лития. В утолщениях, расположенных по ходу конечных разветвлений дофами-| нергических волокон, идущих из среднего мозга в передний, тирозин под действием тирозингидроксилазы окисляется до ДОФА. I Эго лимитирующая реакция синтеза катехоламинов. Затем ДОФА декарбоксилируется декарбоксилазой ароматических L-амино-: кислот с образованием дофамина, который запасается в пузырьках. Деполяризация в присутствии ионов Са2+ приводит к высвобо-j вдению (экзоцитозу) дофамина; этот процесс подавляется литием. Выделившийся дофамин взаимодействует с постсинаптиче-скими D,- и Dj-рецепторами (и со структурно сходными, но менее распространенными другими Di-подобными и Б2-подобными рецепторами), а также с пресинаптическими D2- и 03-ауторецепторами. Инактивация дофамина осуществляется в основном путем его активного транспорта в пресинаптическое волокно (обратного захвата) с последующим дезаминированием митохондри-; альной МАО; этот активный транспорт подавляется многими психостимуляторами. Стимуляция постсинаптических Эгрецепторов приводит к опосредованной белками G, активации аденилатциклазы; последняя превращает АТФ в цАМФ. Напротив, стимуляция D2-рецепторов приводит к опосредованному белками G| ингибированию аденилатциклазы. Кроме того, активация D2-pецепторов сопровождается открыванием связанных с ними калиевых каналов, подавлением медленного кальциевого тока и стимуляцией фосфолипазы С (возможно, посредством (βу-субъединиц, высвобождающихся при активации Gi-белков; см. гл. 2). Фосфо-липаза С превращает ФИФ2 в ИФ) и ДАГ; это, в свою очередь, оказывает вторичный эффект на активность внутриклеточного кальция и протеинкиназ. Литий подавляет инозитолмонофосфатазу, превращающую инозитолфосфат в инозитол. Как литий, так и мльпроевая кислота могут влиять на содержание и функцию G-белков, на протеинкиназы и некоторые клеточные (в том числе внутриядерные) регуляторные факторы. Активация D2-ауторецепторов приводит к подавлению синтеза дофамина, снижению ; фосфорилирования тирозингидроксилазы, а также подавлению высвобождения дофамина (возможно, путем влияния на кальциевые и калиевые токи). Напротив, пресинаптические пуриновые А2-рецепторы активируют аденилатциклазу и, посредством I цАМФ, стимулируют тирозингидроксилазу. Почти все нейролептики блокируют как постсинаптические, так и пресинаптические Dj-рецепторы; некоторые блокируют также Di-рецепторы (табл. 20.2). В начале лечения нейролептиками дофаминергические нейроны активируются и начинают высвобождать больше дофамина. Затем, на фоне продолжительного приема препаратов, про-! дукция и высвобождение дофамина снижаются, но блокада дофаминовых рецепторов сохраняется. АЦ — аденилатциклаза, ДА — дофамин, И — инозитол, ИФ — инозитолфосфат, ИФ2 — инозитолдифосфат, ФЛС — фосфолипаза С, ЭПР — эндоплазматиче-I скийретикулум.

Для более подробного изучения механизма действия нейролептиков изучалось их связывание с различными типами дофаминовых рецепторов (табл. 20.2 и рис. 20.1, а также Civelli et al., 1993; Baldessarini and Tarazi, 1996; Neve and Neve, 1997). Клиническая эффективность большинства нейролептиков коррелирует с их сродством к 02-рецепторам in vitro (гл. 12). Эта взаимосвязь несколько затушевывается тем, что разные нейролептики в разной степени накапливаются в мозговой ткани (Tsune-izumi et al., 1992; Cohen et al., 1992). Тем не менее несомненно, почти все эффективные нейролептики (важные исключения — клозапин и кветиапин) имеют высокое сродство к D2-рецепторам. Нейролептики, активные в отношении D1-рецепторов(это, в первую очередь, тиоксантены и фенотиазины), одновременно блокируют D2- и другие D2-подобные рецепторы (Sokoloff et al., 1990; Van Tol et al., 1991; Baldessarini and Tarazi, 1996; Tarazi and Baldessarini, 1999). Бутирофеноны и их аналоги (например, галоперидол, пимозид, N-метилспиперон), так же как и замещенные бензамиды (например, сульпирид, этиклоприд, немонаприд, раклоприд, ремоксиприд), — относительно избирательные блокаторы D2- и D3-рецепторов, обладающие различным сродством к D4-рецепторам. Физиологические и клинические последствия избирательной блокады D1 и D5-рецепторов не известны. Экспериментальные дибензазепины, обладающие такими свойствами (например, SCH-23390 и SCH-39166, или экопипам), по-видимому, оказывают лишь слабое антипсихотическое действие (Daly and Waddington, 1992; Kebabianetal., 1997).

Атипичные нейролептики, такие, как клозапин и другие дибензазепины, редко вызывающие экстрапирамидные побочные эффекты, имеют низкое сродство к D2-рецепторам. Вместе с тем они, как и многие другие нейролептики, активно блокируют а1адренорецепторы (Baldessarini et al., 1992). С одной стороны, это действие может вносить вклад в развитие седативного и гипотензивного эффектов, с другой — отвечать за некоторые полезные психотропные свойства. Следует отметить, однако, что психотропные свойства центральных а-адреноблокаторов изучены плохо. Многие нейролептики, в первую очередь клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, а также некоторые экспериментальные препараты блокируют 5-НТ2А-рецепторы (Chouinardetal., 1993; Leysenetal., 1994; гл. 11). Именно комбинация умеренного сродства к различным типам центральных рецепторов (включая М-холинорецепторы и Н1-рецепторы), вероятно, определяет уникальные фармакологические свойства атипичного нейролептика клозапина (Baldessarini and Frankenburg, 1991). Клозапин обладает также умеренной избирательностью в отношении D4-рецепторов (по сравнению с остальными подтипами дофаминовых рецепторов). Плотность этих рецепторов, локализующихся в основном в коре головного мозга и лимбической системе, повышается при длительном приеме уозапина и других нейролептиков, как типичных, так и атипичных. Возможно, блокада этих рецепторов вносит вклад в антипсихотическое действие. Вместе с тем показано, что избирательные блокаторы D4-рецепторов, равно как и смешанные блокаторы D4- и 5-НТ2А-рецепторов, при лечении психозов неэффективны (Baldessarini, 1997; Kramer et al., 1997; Tarazi and Baldessarini, 1999; Truffinet et al., 1999).

Лимбическая система. Аксоны дофаминергических нейронов среднего мозга заканчиваются в ядрах прозрачной перегородки, обонятельном бугорке, миндалевидном теле и других структурах, расположенных в лобных и височных долях головного мозга. Рассмотренная выше дофаминовая гипотеза стимулировала интерес исследователей к мезолимбической и мезокортикальной дофаминергическим системам, предположительно ответственным за некоторые элементы антипсихотического действия нейролептиков. Теории происхождения эндогенных психозов, таких, как шизофрения, на протяжении многих лет пытались связать развитие этих расстройств с аномалиями лимбической системы. Непрямым подтверждением этих теорий служат многочисленные случаи «природных экспериментов» — развития психозов при органических повреждениях височных долей и других участков лимбической системы.

Обнаружение того факта, что D3- и D4-рецепторы преимущественно локализуются в лимбических отделах ЦНС, стимулировало поиск препаратов, избирательных в отношении этих рецепторов. Предполагалось, что такие препараты могут оказывать антипсихотическое действие, не вызывая при этом выраженных экстрапирамидных побочных эффектов. Пока этот поиск не увенчался успехом (Kebabian et al., 1997; Kramer et al., 1997; Lahti et al., 1998; Tarazi and Baldessarini, 1999). Более того, было обнаружено, что длительное введение крысам как типичных, так и атипичных нейролептиков не изменяет плотности D3-рецепторов в переднем мозге, в то время как плотность D2- и D4-рецепторов увеличивается (Tarazi et al., 1997). На этом основании было высказано предположение, что D3-рецепторы не играют существенной роли в антипсихотическом действии нейролептиков. Возможно, это связано с высоким сродством D3-рецепторов к эндогенному дофамину, затрудняющим взаимодействие рецептора с молекулой нейролептика (Levant, 1997).

Многие данные, полученные для дофаминергической системы базальных ядер, пытались перенести на соответствующие мезолимбические и мезокортикальные системы. Ряд важных эффектов нейролептиков, включая связывание с дофаминовыми рецепторами, в базальных ядрах и лимбической системе сходны. Вместе с тем экстрапирамидный и антипсихотический компоненты действия нейролептиков во многом различаются. Например, некоторые острые экстрапирамидные эффекты нейролептиков ослабевают или полностью исчезают со временем (либо при назначении М-холиноблокаторов); антипсихотическое же действие этих препаратов не меняется. Дофаминергические системы разных отделов переднего мозга различаются как в функциональном отношении, так и по адаптивным реакциям, развивающимся после введения препаратов (Bunney et al., 1987; Moore, 1987; Sulserand Robinson, 1978; Wolf and Roth, 1987). Так, М-холиноблокаторы подавляют вызванное введением нейролептиков компенсаторное усиление обмена дофамина только в базальных ядрах, но не в богатых дофаминергическими окончаниями областях лимбической системы. Более того, толерантность к усилению обмена дофамина развивается в лимбической системе в гораздо меньшей степени, чем в базальных ядрах (Carlsson, 1990).

Связывание нейролептиков с основными типами рецепторов головного мозга человека in vivo. Степень связывания нейролептиков с дофаминовыми, а также некоторыми другими рецепторами головного мозга может быть оценена in vivo с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Этот метод не только подтверждает результаты лабораторных проб, оценивающих связывание нейролептиков с рецепторами (табл. 20.2), но и в известной степени позволяет предсказать клиническую эффективность, терапевтические дозы и риск экстрапирамидных побочных эффектов тех или иных препаратов — даже в отсутствие законченных клинических испытаний (Farde et al., 1995; Waddin-gton and Casey, 2000). Так, связывание более чем с 75% D2- и других D2-подобных рецепторов в базальных ядрах ассоциируется с высоким риском острых экстрапирамидных побочных эффектов и часто наблюдается при введении терапевтических доз типичных нейролептиков (Farde et al., 1995). Напротив, клозапин в терапевтических дозах обычно связывается лишь с 40— 50% 02-рецепторов, но одновременно — с 70—90% корковых 5-НТ2-рецепторов (Kapur et al., 1999; Nordstrom et al., 1995).

В данном отношении с клозапином сходен лишь один нейролептик—кветиапин, который связывается с 40—50% D2-рецеп торов и с 50—70% 5-НТ2-рецепторов (Gefvert et al., 1998). Оланзапин и рисперидон активно связываются как с корковыми 5-НТ2-рецепторами (80—100%), так и с D2-рецепторами (обычно 50—90%) (Farde etal., 1995; Nordstrom etal., 1998; Kapur etal.,1999). Оланзапин обладает более выраженным, чем рисперидон, М-холиноблокирующим действием; возможно, именно поэтому оланзапин реже вызывает острые экстрапирамидные побочные эффекты (табл. 20.1 и 20.2).

Гипоталамус и эндокринная система. Помимо антипсихотического и экстрапирамидного эффектов, частично обусловленных, как предполагается, блокадой дофаминовых рецепторов, нейролептики могут вызывать эндокринные сдвиги. Последние обусловлены влиянием нейролептиков на гипоталамус и гипофиз также, по-видимому, опосредованным блокадой дофаминовых рецепторов.

Самый важный эндокринологический побочный эффект большинства нейролептиков — это усиление секреции пролактина. Этот эффект, вероятно, обусловлен блокадой D2-рецепторов, расположенных на лактотропных клетках аденогипофиза. Дофамин образуется в нейронах ядер воронки, затем по тубероинфундибулярному пути поступает в воронку гипоталамуса и секретируется в воротную систему гипофиза. В гипофизе дофамин связывается с D2-рецепторами, подавляя секрецию пролактина (Ben-Jonathan, 1985; см. также гл. 56).

В отношении большинства нейролептиков справедливо правило: чем сильнее препарат стимулирует секрецию пролактина, тем выше его антипсихотическая активность, и наоборот (Sachar, 1978). Клозапин и кветиапин представляют собой исключения — они почти не влияют на уровень пролактина (Arvanitis etal., 1997; Sachar, 1978); оланзапин повышает этот уровень лишь кратковременно незначительно (Tollefson and Kuntz, 1999). Рисперидон, наоборот, необычно резко повышает секрецию пролактина (Grant and Fitton, 1994). Следует отметить, что повышение секреции пролактина начинается уже при приеме нейролептиков в низких дозах, недостаточных для достижения антипсихотического эффекта, что, возможно, отражает отсутствие гематоэнцефалического барьера в аденогипофизе. Этот эффект почти не ослабевает со временем, оставаясь неизменным даже спустя годы после начала лечения. Вместе с тем после прекращения приема нейролептиков он быстро исчезает (Bitton and Schneider, 1992). С усилением секреции пролактина, видимо, связаны нагрубание молочных желез и галакторея, время от времени наблюдающиеся при приеме нейролептиков, в том числе и у мужчин (при использовании высоких доз). Поскольку обычно нейролептики назначаются на длительный срок и, следовательно, вызывают хроническую гиперпролактинемию, предполагалось, что они могут повышать риск рака молочной железы. Хотя результаты клинических исследований не подтвердили этих опасений (Dickson and Glazer, 1999; Mortensen, 1994), нейролептики, равно как и другие стимуляторы секреции пролактина, не должны назначаться больным раком молочной железы, особенно при наличии метастазов. Некоторые нейролептики подавляют секрецию гонадотропных гормонов, эстрогенов и прогестерона, что, возможно, способствует развитию аменореи.

Влияние нейролептиков на другие нейроэндокринные функции гипоталамуса изучено гораздо слабее. Известно, что они подавляют высвобождение СТГ и, возможно, снижают секрецию кортиколиберина в ответ на стресс. Несмотря на подавление секреции СТГ, нейролептики малоэффективны при акромегалии и, видимо, не тормозят рост и развитие ребенка. Хлорпромазин может снижать секрецию АДГ и окситоцина. Большинство нейролептиков — в особенности клозапин, другие препараты с низкой активностью и оланзапин — вызывают усиление аппетита и прибавку в весе. Кроме того, хлорпромазин может подавлять выброс инсулина и нарушать толерантность к глюкозе, что иногда имеет клиническое значение (Erie et al., 1977). Наконец, некоторые атипичные нейролептики (прежде всего клозапин, оланзапин и кветиапин), по-видимому, повышают риск инсулинонезависимого сахарного диабета, причем этот эффект не может быть полностью объяснен лишь прибавкой в весе (Wirs-hingetal., 1998).

Помимо нейроэндокринных эффектов, вероятно, ряд вегетативных побочных эффектов нейролептиков также обусловлен их действием на гипоталамус. Важный пример — развивающаяся при приеме хлорпромазина и других нейролептиков пойкилотермия, то есть нарушение терморегуляции, при котором в зависимости от температуры окружающей среды у больного может наблюдаться гипо- или гипертермия. Клозапин иногда вызывает гипертермию.

Ствол головного мозга. Терапевтические дозы нейролептиков обычно не влияют на дыхание. Однако стволовые и гипотала мические сосудодвигательные рефлексы подавляются уже сравнительно небольшими дозами хлорпромазина. Этот эффект реализуется на различных уровнях рефлекторной дуги, а его конечным результатом является снижение АД. Даже при тяжелой острой передозировке (например, при попытке самоубийства) нейролептики обычно не вызывают опасной для жизни комы или угнетения дыхания и сердечной деятельности, поэтому они относительно безопасны. Так, для снятия возбуждения при делирии галоперидол успешно назначался в дозах свыше 500 мг/сут в/в (Tesar et al., 1985).

Рвотный центр. Большинство нейролептиков блокируют рвотное действие апоморфина и некоторых алкалоидов спорыньи — веществ, взаимодействующих с дофаминовыми рецепторами хеморецепторной триггерной зоны продолговатого мозга. Противорвотное действие присуще даже низким дозам большинства нейролептиков. Хотя нейролептики не предотвращают рвоту, вызванную различными, в том числе фармакологическими, воздействиями на узловатый ганглий или рецепторы ЖКТ, некоторые из них (мощные пиперазины и бутирофеноны) иногда помогают подавить тошноту вестибулярного происхождения.

Вегетативная нервная система. Нейролептики способны взаимодействовать со многими типами рецепторов, включая З-НТ2A-, Н1 — и а-адренорецепторы, в силу чего их влияние на вегетативную нервную систему сложно и плохо предсказуемо. .Хлорпромазин, клозапин и тиорилазин обладают особенно сильным а-адреноблокируюшим действием. Мощные нейролептики, такие, как пиперазиновые фенотиазины (например, фторфена-зин и трифгорперазин), галоперидол и рисперидон. блокируют а-адренорецепторы лишь в незначительной степени.

М-холиноблокируюшее действие нейролептиков относительно невелико; вместе с тем при приеме хлорпромазина нередко возникает нечеткость зрения, видимо, обусловленная блокадой М-холинорепепторов ресничной мышцы. Хлорпромазин часто вызывает миоз — возможно, за счет а-адреноблокирующего действия. Другие фенотиазины могут вызывать мидриаз; он особенно часто возникает при приеме клозапина и тиоридазина — сравнительно сильных М-холиноблокаторов. Хлорпромазин может вызывать запор, снижать секрецию желудочного сока и подавлять моторику желудка. Клозапин иногда вызывает слюнотечение (очевидно, за счет нарушений глотания и иных механизмов удаления слюны) и выраженные нарушения моторики кишечника (Rabmowitz et al., 1996; Theret et al., 1995). Подавление слюно- и потоотделения — также следствие М-холиноблокирующего действия нейролептиков. Острая задержка мочи при приеме нейролептиков — явление нечастое, однако она может наблюдаться у мужчин с простатизмом. Мощные нейролептики, включая галоперидол и рисперидон, обладают слабым М-холиноблокирующим действием. Фенотиазины не нарушают эрекции, но могут угнетать эякуляцию. По не вполне ясным причинам особенно часто этот эффект наблюдается при приеме тиоридазина, из-за чего бальные иногда отказываются от препарата. Эта особенность тиоридазина лишь частично может быть связана с блокадой а-адренорецепторов, поскольку, например, хлорпромазин обладает более сильным а-адреноблокирующим действием по сравнению с тиоридазином. но нарушение эякуляции тем не менее вызывает реже.

Выделительная система и электролитный баланс. У людей и у животных хлорпромазин может оказывать слабое мочегонное действие, предположительно связанное с угнетением секреции АДГ, подавлением реабсорбции воды и электролитов в результате прямого действия на почечные канальцы или обоими этими эффектами. Небольшое снижение АД под действием хлорпромазина не вызывает существенных изменений клубочковой фильтрации; почечный кровоток даже несколько усиливается. Показано, что клозапин, вероятно за счет своего центрального действия, облегчает состояние больных с первичной полидипсией, иногда сопровождающейся гипонатриемией. Сердечно-сосудистая система. Действие хлорпромазина на сердечно-сосудистую систему сложно. Оно складывается из нескольких компонентов; прямого действия препарата на сердце и сосуды и непрямого действия, опосредованного ЦНС и вегетативными рефлексами. Хлорпромазин и другие нейролептики с низкой активностью, а также некоторые атипичные нейролептики могут вызвать ортостатическую (преимущественно систолическую) гипотонию. Обычно в течение нескольких недель к гипотензивному эффекту вырабатывается толерантность. Вместе с тем умеренная ортостатическая гипотонии может сохраняться неопределенно долго, особенно у пожилых больных (Ray et al., 1987).

Смотрите так же:  Упражнения работа со стрессом

Хлорпромазин и другие фенотиазины с низкой активностью обладают прямым отрицательным инотропным и хинидиноподобным эффектами. Они вызывают характерные изменения ЭКГ: удлинение интервалов QT и PQ, снижение зубца Т, депрессию сегмента ST. Тиорилазин особенно часто вызывает изменения интервала QT и зубца Т; в исключительно редких случаях под действием препарата может развиться желудочковая аритмия и даже наступить внезапная смерть. Все эти эффекты гораздо менее свойственны высокоактивным нейролептикам.

Клозапин изредка вызывает миокардит (на ранних стазмп лечения) к дилаташюнную кардиоыио патио (в более позаиие сроки) (Killian etai.. 1999).

Прочие эффекты. Помимо дофаминергической системы нейролептики взаимодействуют и с другими центральными медиа-торными системами, что может иметь значение для атипетпо-тического действия и иных фармакологических эффектов. Так. многие нейролептики усиливают халинергическую передачу, особенно в базальных ядрах. Возможно, это обусловлено блокадой ингибирующих дофаминовых гетерорецепторов холинер-гических нейронов. Кроме того, как отмечалось выше, нейролептики оказывают центральное М-халиноблокирующее действие: чем сильнее оно выражено, тем меньше вероятность развитая экстрапирамидных побочных эффектов (Snyder and Yama-mura, 1977). Хлорпромазин и другие нейролептики с низкой активностью. включая клозапин. блокируют Н,-рецепторы. что, вероятно, частично обусловливает седативный эффект. Нейролептики могут также блокировать 5- НТ^-рецепторы переднего мозга. Клиническое значение этого остается неясным, однако известно, что клозапин представляет собой довольно мощный и относительно избирательный блокатор З-НТтд-рецепторов. Многие новые нейролептики, такие, как рисперидон, оланзапин. кветиапин, сертиндсш и шшразидон, были синтезированы в том числе для того, чтобы воспроизвести этот компонент действия клозапина (Ichikawa and Meltzer, 1999; Meltzerand Nash, 1991). Фармакокинетика. Всасывание многих нейролептиков изменчиво и непредсказуемо, особенно при приеме внутрь, даже в жидких лекарственных формах. В/м введение увеличивает биодоступность препаратов в 4—10 раз. Нейролептики легко растворяются в жирах, связываются с белками и клеточными мембранами и накапливаются в головном мозге, легких и других тканях с богатым кровоснабжением. Кроме того, они проходят через плаценту и могут поступать в молоко. Удалить эти препараты из организма с помощью гемодиализа почти невозможно (обычно в этом также нет необходимости).

Обычно Т1/2 нейролептиков составляет 20—40 ч, однако элиминация некоторых препаратов, особенно бути-рофенонов и их аналогов, может быть сложной и замедленной (Cohen et al., 1992). После однократного приема действие нейролептика продолжается обычно не менее суток, в связи с чем после развития толерантности к побочным эффектам больной может принимать всю суточную дозу за один раз. Элиминация препаратов из липидных депо, прежде всего из ЦНС, может происходить медленнее, чем из крови, однако подробно этот вопрос не изучался (Sedvall, 1992). Метаболиты некоторых нейролептиков продолжают выделяться с мочой на протяжении нескольких месяцев после отмены препаратов. То, что обострение психоза обычно развивается лишь спустя длительное время после прекращения лечения, возможно, связано с замедленной элиминацией нейролептиков. Существуют препараты этерифицированных форм нейролептиков для в/м введения, всасывание и элиминация которых значительно замедлены по сравнению с их аналогами для приема внутрь. Например, Т|/2 фторфеназина гидрохлорида при приеме внутрь равен примерно 20 ч, в то время какТ|/2 вводимого в/м фторфеназина деканоата составляет 7—10 сут, а после продолжительного лечения полное его выведение с нормализацией уровня пролак-тина может потребовать 6—8 мес (Sampath et al., 1992).

Основные пути метаболизма нейролептиков — окисление микросомальными ферментами печени и конъюгация. Их гидрофильные метаболиты выделяются с мочой и, в некоторой степени, с желчью. Большинство окисленных метаболитов нейролептиков биологически

неактивны, однако существуют и важные исключения Прежде всего 7-гидроксихлорпромазин. мезоридазин. некоторые N-деметилированные метаболиты фенотиа-ЗИНов и 9-гидроксирисперидон). Активные метаболиты, саоной стороны, вносят вклад в действие препарата, с другой — нарушают взаимосвязь между сывороточной кондантрапией исходного вещества и клинической эффективностью. Нейролептики с низкой активностью моги незначительно ускорять свой собственный печеноч-щй метаболизм; видимо, поэтому сывороточная концентрация хлорпромазина и других фенотиазинов снимется спустя несколько недель лечения постоянными ядами. Другое возможное объяснение данного феномена — нарушение моторики ЖКТ под действием нейролептиков. Метаболизм и выведение нейролептиков залашены у плода, грудных детей и пожилых, однако у дегей более старшего возраста метаболизм этих препаратов, наоборот, ускорен по сравнению со взрослыми (Kut-cher, 1997).

Бисдоступность некоторых нейролептиков несколько увеличивается ори использовании жидких лекарственных форм. Максимальная сывороточная концентрация хлорпромазина и других фенотиазинов достигается за 2—4 ч после приема внутрь. В/м введение этих препаратов позволяет избежать метаболизма

9 печени (и, возможно, в кишечнике) при первом прохожие-щи; в результате сывороточная концентрация препарата начинает определять:я уже спустя 15—30 мин. При переходе от приема внутрь к парентеральному введению биодоступность хлорпромазина может увеличиваться десятикратно, однако дозы обычно уменьшают лишь в 3—4 раза. Всасывание хлорпромази-и в ЖКТ может непредсказуемо меняться в зависимости от приема пиши и, видимо, снижается под действием антацидов. Одновременное назначение антипаркинсонических М-холи-воблокаторов, вероятно, существенно не влияет на всасывание нейролептиков (Simpson et al., 1980). Хлорпромазин и другие нейролептики легко связываются с клеточными мембранами и белками плазмы. Обычно с альбумином связывается более 85% препарата. Концентрация некоторых нейролептиков (например, галоперидола) в головном мозге может быть в 10 раз выше, тем в крови (Tsuneizumi et al., 1992), а их объем распределения достигает 20 л/кг.

Снижение сывороточной концентрации хлорпромазина включает две фазы: быструю фазу распределения (Т1//2 около 2 ч) и более медленную фазу выведения (Т1/2 около 30 ч), причем их длительность в разных исследованиях широко различается. Тщ хлорпромазина для головного мозга не известен, но может быть определен в будущем с помощью позитронно-эмиссионной томографии (Sedvall, 1992). Приблизительные Т1/2 основных нейролептиков приведены в табл. 20.3.

Попытки связать сывороточную концентрацию хлорпромазина или его метаболитов с клиническим эффектом не увенчались успехом (Baldessarini et al., 1988; Cooper et al., 1976). Было обнаружено, что у разных больных сывороточные концентрации хлорпромазина могут значительно (по крайней мере десятикратно) различаться. Хотя, по-видимому, сывороточная концентрация ниже 30 нг/мл недостаточна для получения нужного антипсихотического эффекта, а уровни свыше 750 нг/мл токсичны (Rivera-Calimlim and Hershey, 1984), оптимальный в клиническом отношении диапазон концентраций хлорпромазина до сих пор не определен.

У человека в существенных концентрациях обнаруживаются по крайней мере 10—12 метаболитов хлорпромазина (Morselli, 1977). Количественно из них наиболее значимы норг-хлорпро-мазин (лишенный двух метальных групп), хлорфенотиазин (лишенный всей боковой цепи), метокси- и гидроксилированные производные, а также глюкурониды гидроксилированных производных. В моче преобладают 7-гидроксилированные и N-де-алкилированные (нор^) метаболиты и их глюкурониды. Хлорпромазин и другие фенотиазииы метабодизируются в основном изоферментом IID6 автохрома Р450.

По фармакокинетике и метаболизму тиоридазин и фгорфе-назин сходны с хлор промази ном. однако выраженное М-холи-ноблокирующее действие тиоридазина на кишечник может влиять на всасывание препарата. Основные метаболиты тиорида-зина и фторфеназина включают гидроксилированные по кольцевым структурам, N-деметилированные и S-окисленные соединения (Neumeyerand Booth, 2001). Сывороточная концентрация тиоридазина может бьлъ довольно высокой (сотни нг/мл). видимо, за счет его относительно выраженной гидрофильно-сти. Значительная часть тиоридазина превращается в активный метаболит мезоридазин, использующийся в качестве отдельного препарата и, вероятно, вносящий существенный вклад в антипсихотическое действие тиоридазина.

Метаболизм тиоксантенов сходен с метаболизмом фенотиазинов, однако тиоксантекы часто образуют сульфоксиды и редко — соединения, гидроксилированные по кольцевым структурам. Пиперазиновые фенотиазииы и тиоксантены метаболизи-руются примерно так же, как и хлорпромазин, оанако у них видоизменяется и само пиперазиновое кольцо.

Выведение из крови галоперидола и родственных ему соединений не описывается одной экспоненциальной функцией. Их Т1/2 увеличивается со временем, причем конечный Тщ очень велик, он составляет примерно 1 нед (Cohen et al., 1992). Галоперидол и другие бутирофеноны метабодизируются в основном путем N-деалкилирования; образующиеся в результате неактивные соединения могут связываться с глюкуроновой кислотой. Почти все метаболиты галоперидола биологически неактивны. Возможно, исключение составляет гидроксилированное производное, образующееся путем восстановления кето-группы; это соединение может быть вновь окислено с образованием галоперидола (Korpi et al., 1983). Другое производное галоперидола, возможно, обладающее нейротоксичностью, — замещенный фенилпиперидин, химически сходный с вызывающим паркинсонизм 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (МФТП). При посмертных исследованиях в мозговой ткани лиц, принимавших галоперидол, были обнаружены наномолярные концентрации этого вещества (Eyles et al., 1997; CastagnoJi et aJ., 1999). В клинической практике сывороточная концентрация галоперидола обычно составляет 5—20 нг/мл, что, согласно данным позитронно-эмиссионной томографии, соответствует связыванию 80—90% D2-рецепторов в базальных ядрах (Baldessarini et al., 1988; Wolkin et al., 1989).

Как правило, максимальная сывороточная концентрация клозапина (100—770 нг/мл) достигается спустя 2,5 ч после однократного приема внутрь 200 мг препарата. Обычные сывороточные концентрации клозапина в клинической практике — около 300—500 нг/мл. Клозапин преимущественно метаболизируется изоферментом IIIA4 цитохрома Р450 путем деметилирования, гидроксилирования и N-окисления с образованием неактивных производных, которые затем выводятся с калом и мочой. Т1/2 клозапина изменяется в зависимости от дозы и частоты приема, в среднем составляя 12 ч (табл. 20.3).

Рисперидон хорошо всасывается. Он метаболизируется в печени, преимущественно изоферментом IID6 цитохрома Р450 с образованием основного метаболита — 9-гидроксирисперидона. Поскольку это соединение и сам рисперидон примерно одинаково активны, клиническая эффективность препарата отражает действие обоих веществ. После приема внутрь максимальные сывороточные концентрации рисперидона и 9-гидроксирисперидона достигаются спустя 1 и 3 ч соответственно. Средний T1/2 обоих соединений составляет примерно 22 ч (табл. 20.3).

Оланзапин также хорошо всасывается, однако при приеме внутрь около 40% принятой дозы метаболизируется, не достигнув системного кровотока. Максимальная сывороточная концентрация оланзапина достигается спустя 6 ч после приема внутрь, а его Т1/2 составляет 20—54 ч (табл. 20.3). Основные метаболиты оланзапина неактивны и быстро выводятся из организма. К ним относятся 10-N-глюкурониды и 4′-деметилиро-ванные производные, образующиеся преимущественно с участием изофермента IA2, а также, в гораздо меньшей степени, изофермента IID6 цитохрома Р450 (United States Pharmacopoeia, 2000).

После приема внутрь кветиапин легко всасывается, достигая максимальной сывороточной концентрации через 1,5 ч; его Т1/2 составляет в среднем 6 ч (табл. 20.3). Препарат быстро метаболизируется печеночным изоферментом IIIA4 цитохрома Р450 с образованием неактивных сульфоксидов и кислотных производных, быстро выводимых из организма (United States Pharmacopoeia, 2000).

Толерантность и физическая зависимость. Нейролептики не вызывают пристрастия. Вместе с тем при приеме нейролептиков все же может формироваться легкая физическая зависимость, выражающаяся в развитии бессонницы и общего недомогания спустя несколько дней после резкой отмены препаратов.

На протяжении нескольких дней или недель к седативному эффекту нейролептиков обычно развивается толерантность. Развитие толерантности к нейролептикам, в том числе перекрестной, может быть продемонстрировано в поведенческих и биохимических исследованиях на животных, в первую очередь путем изучения блокады дофаминовых рецепторов в базальных ядрах (Baldessarini and Tarsy, 1979). Эта форма толерантности может быть менее выражена в лимбических и корковых областях переднего мозга. Одним из признаков формирования толерантности в дофаминергических системах головного мозга служит их сенсибилизация, развивающаяся, видимо, вследствие длительной блокады дофаминовых рецепторов. Эта сенсибилизация, вероятно, лежит в основе развития гиперкинезов (хорео-атетоза) при резкой отмене нейролептиков, особенно после длительного лечения высокими дозами высокоактивных препаратов (Baldessarini et al., 1980).

Хотя к некоторым эффектам нейролептиков может развиваться перекрестная толерантность, быстрая смена одного препарата другим при использовании высоких доз нередко приводит к нежелательным последствиям: чрезмерному седативному действию, артериальной гипотонии и другим вегетативным реакциям, а также острым экстрапирамидным расстройствам. При резкой отмене нейролептиков обострение психического заболевания наступает быстрее, чем при постепенной отмене (Viguera et al., 1997). Резкая отмена клозапина особенно часто приводит к обострениям, причем такие обострения плохо поддаются лечению другими нейролептиками (Baldessarini etal., 1997). Препараты и дозы. В мире используется большое количество нейролептиков. В табл. 20.1 приведены только те из них, которые в настоящее время применяются в США для лечения психозов.

Мы не рассматриваем здесь такие препараты, как резерпин, другие алкалоиды спорыньи и промазин, обладающие очень слабым антипсихотическим действием и редко использующиеся в современной психиатрии. Прохлорперазин — также слабый нейролептик, который к тому же часто вызывает острые экстрапирамидные реакции. Поэтому он редко применяется для лечения психозов, но иногда (в небольших дозах) используется в качестве противорвотного средства. Тиэтилперазин, разрешенный к применению только как противорвотное средство, — мощный блокатор дофаминовых рецепторов. По многим параметрам он сходен с нейролептиками и, возможно, в высоких дозах мог бы использоваться для лечения психозов (Rotrosen et al., 1978). Ряд других нейролептиков — тиоксантенов, бутирофенонов, дифенилбутилпиперидинов, замещенных бензамидов и препаратов длительного действия — применяются за пределами США.

Побочные эффекты Править

Нейролептики —довольно безопасные препараты с широким терапевтическим диапазоном. Большинство фенотиазинов и галоперидол имеют уплощенную кривую доза—эффект, что также позволяет использовать широкий диапазон доз. Хотя были описаны единичные случаи смерти от передозировки нейролептиков, их вероятность очень мала при доступности медицинской помощи и в отсутствие одновременного отравления алкоголем или другими веществами. В исследованиях на животных показано, что терапевтический индекс тиоридазина и хлорпромазина ниже, чем у высокоактивных нейролептиков (Janssen and Van Bever, 1978). Известны случаи, когда взрослые больные выживали после одномоментного приема до 10 г хлорпромазина. Смертельные исходы после передозировки галоперидола не известны, хотя этот препарат может вызывать опасные для жизни состояния: злокачественный нейролептический синдром и острую дистонию, иногда сопровождающуюся ларингоспазмом и нарушением дыхания.

Побочные эффекты нейролептиков во многом определяются их действием на сердечно-сосудистую, эндокринную, вегетативную нервную систему и ЦНС. Опасные побочные эффекты, включающие эпилептические припадки, агранулоцитоз, кардиотоксическое действие и пигментную дегенерацию сетчатки, встречаются редко (см. ниже).

Терапевтические дозы фенотиазинов могут вызывать дурноту, сердцебиение, а также побочные эффекты, связанные с М-холиноблокирующим действием: заложенность носа, сухость во рту, нечеткость зрения, запор, задержку мочи у мужчин с простатизмом. Из серьезных сердечно-сосудистых побочных эффектов наиболее часто встречается ортостатическая гипотония, иногда приводящая к обморокам и падениям. Чаще всего она развивается при приеме алифатических фенотиазинов и атипичных нейролептиков. Высокоактивные типичные нейролептики вызывают этот побочный эффект реже.

Неврологические побочные эффекты. Почти все нейролептики вызывают различные неврологические расстройства, прежде всего экстрапирамидные. Особенно часто эти побочные эффекты возникают при применении высокоактивных нейролептиков (пиперазиновых фенотиазинов и бутирофенонов). Клозапин, кветиапин, оланзапин, тиоридазин и низкие дозы рисперидона вызывают их существенно реже. Неврологические эффекты нейролептиков подробно описаны в обзорах Baldessarini and Tarsy, 1979; Baldessarini etal., 1980; Baldessarini, 1984; Baldessarini et al., 1990; Kane et al., 1992; Tarsy et al., 2001.

Неврологические расстройства, развивающиеся под действием нейролептиков, разделяются на шесть синдромов. Четыре из них (острая дистония, акатизия, паркинсонизм и редко встречающийся злокачественный нейролептический синдром) обычно развиваются в начале лечения, а два других (поздние нейролептические гиперкинезы, или поздняя дискинезия, и редко встречающийся периоральный тремор) — лишь на поздних его этапах. Типичные проявления каждого синдрома и общие указания по их лечению приведены в табл. 20.4.

Острая дистония обычно развивается в первые дни лечения, чаще при приеме высокоактивных нейролептиков, и проявляется непроизвольными сокращениями лицевых мышц, спастической кривошеей и окулогирными кризами. Внешне эти проявления могут напоминать истерические реакции вплоть до псевдоприпадков, однако, в отличие от последних, быстро проходят после парентерального введения антипаркинсонических М-холиноблокаторов. Прием последних внутрь может использоваться для профилактики острой дистонии, особенно у

молодых мужчин, принимающих высокоактивные нейролептики (Arana et al., 1988). Хотя острая дистония легко поддается лечению, она субъективно крайне мучительна для больного. При этом расстройстве было описано несколько случаев внезапной смерти, возможно, связанных с асфиксией при переходе дистонии на глоточные, гортанные и другие мышцы.

Акатизия — это гнетущее чувство дискомфорта, часто локализуемое в ногах и сопровождающееся непреодолимой потребностью совершать различные нецеленаправленные движения. Больные встают, беспрерывно ходят по комнате и абсолютно не способны усидеть на месте. Нередко акатизия ошибочно расценивается как психотическое возбуждение; дифференциальный диагноз в таких случаях чрезвычайно важен: при психотическом возбуждении дозу нейролептика надо повышать, а при ака-тизии, напротив, снижать либо заменять препарат (акатизия обычно плохо поддается лечению антипаркинсоническими средствами). Иногда помогают транквилизаторы или умеренные дозы пропранолола (Lipinski et al., 1984). Это распространенное состояние часто не распознается и вынуждает больного отказаться от лечения.

Нейролептический паркинсонизм часто неотличим от болезни Паркинсона. Его распространенность различна в разных возрастных группах. Синдром обычно развивается постепенно, на протяжении нескольких дней или недель и проявляется, в частности, заторможенностью произвольных движений (гипокинезией), резким обеднением мимики, снижением объема движений (особенно в руках), повышением мышечного тонуса и тремором в покое, чаще в кистях. Может наблюдаться типичный тремор типа «катания пилюль», хотя при нейролептическом паркинсонизме он встречается реже, чем при болезни Паркинсона. Паркинсонизм с присущими ему бедностью мимики и двигательной заторможенностью может быть ошибочно принят за депрессию. Лечится это состояние либо антипаркинсоническими М-холиноблокаторами, либо амантадином (гл. 22); стимуляторы дофаминовых рецепторов и леводофа не используются, поскольку могут привести к усилению возбуждения и углублению психоза. Иногда психозы развиваются при болезни Паркинсона; они могут быть как проявлением самого заболевания, так и реакцией на лечение дофаминергическими препаратами (гл. 22). В таких случаях рекомендуют клозапин и, возможно, кветиапин, так как при их приеме меньше вероятность усугубления неврологических симптомов (Menza et al., 1999; Parkinson Study Group, 1999).

Таблица 20.4. Неврологические побочные эффекты типичных нейролептиков

Другие статьи

  • Амоксиклав инструкция по применению для детей до года Панклав (Panclav) Действующее вещество: Фармакологическая группа Нозологическая классификация (МКБ-10) Фармакологическое действие Способ применения и дозы Внутрь, во время еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Взрослым и детям старше 12 лет (масса […]
  • Як йола семья жена дети Яак Йоала, биография, новости, фото! Имя: Яак Йоала (Jaak Joala) День рождения: 26 июня 1950 Место рождения: г. Вильянди, Эстонская ССР Дата смерти: 25 сентября 2014 (64 года) Причина смерти: узнать сердечный приступ Место погребения: узнать Эстония, Пирита, […]
  • Средства развития физических качеств у дошкольников «Подвижные игры как средство развития физических качеств у дошкольников». Подготовила: инструктор по ф.к. МБДОУ д /с 16 Виноградова Г.В. ЗАТО г. Североморск. - презентация Презентация была опубликована 6 лет назад пользователемmbdou-ds16.ru Похожие […]
  • Заявление о назначении пособия по уходу за ребенком до 3 лет образец рб Образец заявления на отпуск по беременности и родам в 2018 году Заботясь о будущей роженице и будучи заинтересованным в воспроизводстве населения, государство предоставляет возможность работающим женщинам находиться в оплачиваемом отпуске до и после родов (норма […]
  • Сколько спят ваши дети Сколько спят ваши дети в год-полтора? Девочки, напишите, пожалуйста, сколько часов в возрасте 1-1,5 года ваши дети спят ночью, и сколько днём. У нас днем два сончаса по 1,5 часа. А ночью спит всего 8 часов. Я думаю, ночью он спит так мало, потому что днём […]
  • Можно ли устроиться на работу с ребенком Как найти работу молодой маме «Никак не могу устроиться на работу — не берут, потому что есть маленький ребёнок», — жалуются молодые мамы на различных интернет-форумах и в кругу друзей. Действительно, далеко не все работодатели готовы проявлять лояльность по отношению […]