Шизофрения биохимия

Шизофрения биохимия

БИОХИМИЧЕСКИЕ ГИПОТЕЗЫ ПСИХОЗОВ

М. Е. Вартанян (1983)

МЕТОДОЛОГИЯ. НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКОВ БИОХИМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ПСИХОЗАХ

Биохимические исследования психозов были начаты еще в XIX веке и интенсивно развиваются до настоящего времени. Успехи этих исследований всегда определялись достижениями биологической химии, в частности нейрохимии.

Огромный прогресс клинической и биологической психофармакологии свидетельствует о вовлеченности химических механизмов мозга в развитие психопатологических феноменов при психических заболеваниях. Большинство современных нейрохимических гипотез психозов возникло в результате изучения механизмов действия психотропных соединений, включая психотомиметики. Однако выяснение главных и специфических биологических нарушений, приводящих к возникновению психоза, остается делом будущего.

Предпринимавшиеся в 40—60-х годах многочисленные попытки обнаружить в биологических жидкостях и тканях больных аномальные продукты метаболизма, обладающие нейротоксическими свойствами, ограничивались изучением токсического действия жидкостей и тканевых экстрактов на поведение и физиологические функции животных, а также различные биологические объекты (культура тканей, изолированные препараты органов, растительные объекты).

Усилия, направленные на выделение и идентификацию этих «токсических факторов» из организма больных, привели к весьма противоречивым выводам и не дали однозначных результатов, что отражено в ряде обзорных и обобщающих работ [Протопопов В. П., 1946; Малис Г. Ю., 1959; Вартанян М. Е., 1962, 19 64, 1972; McGeer E ., McGeer P ., 1956; Kety S ., 1959, 1967; Frohman Ch . E ., 1970, и др.]. Вместе с тем этот этап поисков биохимических основ психозов во многом оказался весьма поучительным и сыграл значительную роль в развитии современных представлений о сложной природе патогенеза психических болезней.

В частности, стало очевидным, что изучение биохимических основ психозов без учета клинических закономерностей их развития (формы течения, соотношение позитивных и негативных расстройств, наследственное отягощение и т. д.) бесперспективно. На результаты нейрохимических и биохимических исследований сильно влияет лечение больных психотропными веществами. Взаимодействие психотропных лекарственных средств (фенотиазинов, бутирофенонов, трициклических и других антидепрессантов) с химическими системами организма (катехоламинами, индоламинами, некоторыми энзиматическими системами нервной и других тканей) значительно видоизменяет состояние этих систем, затрудняя оценку обнаруженных биохимических расстройств и их связи с истинными механизмами болезни.

В связи с этим на пути биологических исследований возникла сложная проблема отбора подходящих для биохимического изучения групп больных.

Помимо упомянутых факторов, способных повлиять на конечный результат исследования, необходимо учитывать такие условия стандартизации сопоставляемых выборок больных и контрольных групп, как пол, возраст, диета, время года и суток и др. Все это необычайно усложняет проведение современных биохимических исследований, а незначительные отклонения от этих условий вносят известную противоречивость в получаемые результаты.

Однако, несмотря на эти трудности, биохимические поиски патологического субстрата психических болезней интенсивно продолжаются и привели к ряду гипотез о конкретных химических процессах как причинных механизмах развития психозов.

Первые гипотезы, касающиеся биохимических нарушений при психозах, были построены на структурном сходстве норадреналина и дофамина с психотомиметиком мескалином. Элементы этих соединений входят и в структуры более сложных галлюциногенов — псилоцина (и псилоцибина), диметилтриптамина, ЛСД и др. (рис. 7).

Эти сопоставления привели к поискам в организме больных шизофренией и маниакально-депрессивным психозом продуктов, связанных с метаболизмом указанных соединений. Например, в 1962 г. A . J . Friedhoff , E . van Winkle сообщили о выделении из мочи больных шизофренией соединения диметоксифенилэтиламин (ДМФЭ). Некоторым авторам удалось подтвердить более частое выделение этого продукта с мочой у больных шизофренией по сравнению с контрольной группой, но большинство исследователей не смогли показать связь этого феномена ни с шизофренией, ни с маниакально-депрессивным психозом. Более того, у больных паркинсонизмом количества экскретируемого с мочой ДМФЭ значительно превышали таковые при шизофрении. Однако эта находка представляет интерес в свете способности многих антипсихотических веществ индуцировать симптомы паркинсонизма у больных шизофренией.

Одной из интересных гипотез развития психических расстройств является предположение об изменении процессов трансметилирования биогенных аминов: усиление пути 0-метилирования по сравнению с N -метилированием. Проверка гипотезы осуществлялась введением больным шизофренией метионина, являющегося активным донатором метальных групп, в комбинации с ингибиторами МАО. Такая комбинация обеспечивала накопление в организме обследуемых повышенных концентраций метилированных продуктов аминов. Введение этих двух соединений вызвало у больных шизофренией выраженное ухудшение клинического состояния — усиление галлюцинаций, углубление расстройств мышления, а также аффективные нарушения. Эти клинические наблюдения подтвердились в ряде последующих работ. Однако истинный механизм, лежащий в основе этого феномена, остается неясным, поскольку в последних исследованиях не удалось убедительно показать, что введение метионина в организм человека действительно увеличивает содержание метилированных соединений в биологических жидкостях и тканях [ Rosengarten H ., Friedhoff A . J ., 1976; Bowers M . В., 1980].

Другие нейрохимические гипотезы психозов связаны с обменом и функцией медиаторов на уровне синаптических структур, включая рецепторы. Для их по нимания важно представлять структуру и основные процессы, протекающие в синапсах (рис. 8).

Рис. 7. Сходство химической структуры биогенных аминов (А) и психотомиметиков (Б). А: 1 — мескалин; 2 — дофамин; 3 — норадреналин: Б: 1 — псилоцибин; 2 — диметилтриптамин; 3 — ЛСД-25.

Роль дофамина в антипсихотических эффектах нейролептиков была установлена A . Carlss on , M . Lindquist в 1963 г. Многочисленными работами в последующем показано, что высокие дозы химических соединений, способных повышать активность дофамина и норадреналина (например, амфетамин), могут вызывать психотические состояния, с трудом отличимые от параноидных расстройств при шизофрении. Участие дофамина в этих химически обусловленных изменениях психического состояния привело к формулированию дофаминовой гипотезы шизофрении. Ее суть состоит в том, что в тканях мозга больных образуется избыточное количество дофамина (в результате усиленного синтеза либо недостаточности механизмов, регулирующих его превращение) и повышается активность дофаминергических структур мозга. В последнее время эти представления дополнены предположением о гиперчувствительности дофаминовых рецепторов (увеличение числа этих рецепторов или повышение их аффинитета к молекуле дофамина). Взаимоотношения дофамина и рецептора показаны на рис. 9.

Рис. 8. Дофаминовый синапс (А), ГАМК-синапс (Б) и серотониновый (В) синапс. 1 — митохондрия, 2 — обратный захват медиатора, 3 — рецептор; ДА — дофамин, МАО — моноаминоксидаза, КОМТ — катехол-о-метилтрансфераза, ДОФУК — диоксифенилуксусная кислота, ГВК — гомованильная кислота, СТ — серотонин (5—окситриптамин), 5-ОИУК — 5-оксииндолук-сусная кислота, АД — альдегиддегидрогеназа, АД — аденилатциклаза, ГАМК. — гамма-аминомасляная кислота, ДГК — декарбоксилаза глутаминовой кислоты, ГАМК-Т — ГАМК-трансаминаза; медиаторы, заключенные в круг, находятся внутри синаптических пузырьков; ферменты дополнительно обведены пунктирной линией.

В головном мозге принято выделять основные структурные системы с высоким содержанием дофамина: нигростриарную (регулирующую экстрапирамидную двигательную активность), мезэнцефально-корковую и мезэнцефально-лимбическую.

Предполагают, что нарушение в первой из них приводит к развитию эссенциального паркинсонизма или экстрапирамидных расстройств, возникающих при длительном лечении психически больных антипсихотическими средствами. Изменение дофаминовой активности в мезэнцефальных системах, регулирующей механизмы эмоций, может привести к возникновению аффективных нарушений и психотических расстройств. Прямая проверка достоверности дофаминовой гипотезы шизофрении, связанная с изменением уровня дофамина в упомянутых структурах мозга больных, по понятным причинам чрезвычайно затруднительна. Многочисленные попытки подтвердить эту гипотезу прежде всего были направлены на определение в спинномозговой жидкости больных основного продукта метаболизма дофамина — гомованильной кислоты. Однако подавляющему большинству исследователей не удалось обнаружить существенных, а тем более специфических изменений в содержании гомованильной кислоты в спинномозговой жидкости больных [ Post R . et al ., 1975; Van Praag H . et al ., 1975].

Рассмотрение шизофрении как болезни, связанной с нарушением регуляции в дофаминовой системе, потребовало измерить активность фермента дофамин-р-гидроксилазы, превращающего дофамин в норадреналин. Пониженная активность этого ключевого фермента в тканях мозга больных шизофренией может быть причиной накопления дофамина и понижения уровня норадреналина в тканях. Такие данные могли существенно подтвердить дофаминовую гипотезу шизофрении. Это предположение проверяли в исследованиях уровня дофамин-р-гидроксилазы в спинномозговой жидкости больных и исследовании аутопсийного материала (мозговой ткани) [ Bird E . et al ., 1977]. Содержание и активность дофамин-(3-гидроксилазы не имели достоверных различий по сравнению с контрольными исследованиями [ Meltzer H ., Stahl S ., 1976].

Рис. 9. Предполагаемый механизм функционирования дофаминового синапса в норме ( I ), при вызванной нейролептиками блокаде дофаминовых рецепторов ( II ) и при гиперчувствительности дофаминовых рецепторов ( III ) (модификация схемы Jeste , Wyatt , 1979). а — пресинапс, б — постсинапс, ДА — дофамин.

Результаты изучения активности этих ферментов и соответствующих субстратов в периферической крови больных не приближают нас к пониманию роли дофаминергических систем мозга в патогенезе психозов. Дело в том, что колебания активности и уровня специфических ферментов дофаминовой системы, равно как и самого дофамина, на периферии не отражают состояния этих же систем на уровне мозга. Более того, изменения уровня дофаминовой активности в мозге получают физиологическое выражение только тогда, когда они возникают в строго определенных структурах мозга (область стриатума, лимбическая система). В связи с этим развитие дофаминовой гипотезы имеет методические ограничения и не может идти по пути измерения содержания дофамина и родственных ему соединений в периферической крови и моче психически больных.

В немногочисленных работах [ See — man R , 1978; Crow Т., 1978, 1979] на посмертно взятой мозговой ткани больных пытались изучить состояние дофаминовой системы. Была установлена гиперчувствительность дофаминовых рецепторов, являющихся аффинными к ЗН-апоморфину, в лимбической области и стриатуме мозга больных шизофренией. Однако нужны серьезные доказательства того, что эта гиперчувствительность (увеличение числа рецепторов) не является следствием лекарственной индукции, т. е. не вызвана хроническим введением психотропных соединений обследованным больным [ Meltzer H ., 1980].

Некоторые исследователи пытались подтвердить дофаминовую гипотезу шизофрении путем измерения содержания гормона пролактина в плазме крови больных до и в процессе лечения нейролептиками. Выделение пролактина из гипофиза регулируется дофаминовой системой мозга, гиперактивность которой должна была бы приводить к повышению его содержания в крови. Однако заметных изменений уровня пролактина у больных вне лечения психотропными препаратами не отмечено, а обследование леченых больных дало неубедительные и противоречивые результаты [ Meltzer H ., Stahl S ., 1976].

Таким образом, ряд фармакологических и биохимических данных указывает на связь между развитием психических расстройств и изменением функции дофаминовой системы мозга на синаптическом и рецепторном уровнях. Однако непрямые способы проверки дофаминовой гипотезы шизофрении пока не дали положительных результатов. Тем не менее все эти подходы могут быть недостаточно адекватными для изучения механизмов нарушения дофаминовой системы на уровне мозга. Например, если вызывающие психоз изменения дофаминовой активности локализуются лишь в таких изолированных структурах мозга, как лимбическая область, то все современные методы определения этой активности в биологических жидкостях (даже в спинномозговой жидкости) окажутся непригодными для доказательства этого факта. Приемлемость дофаминовой гипотезы для объяснения природы шизофрении будет окончательно установлена с появлением более чувствительных методов и адекватных подходов к изучению химических нарушений на уровне мозга человека.

Смотрите так же:  Депрессия деген эмне

РОЛЬ ДРУГИХ НЕЙРОТРАНСМИТТЕ-РОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХОЗОВ

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМ К). Кроме приведенных выше механизмов нарушения дофаминовой системы мозга, определяющих сущность дофаминовой гипотезы, существуют иные механизмы изменения функционального состояния этой системы; в частности, к тому же конечному эффекту может привести снижение активности нейротрансмиттеров, участвующих в регуляции дофаминовой системы. Таким нейротрансмиттером может оказаться ГАМК. Считают доказанным, что ГАМК — не только собственно нейротрансмиттер, она выполняет роль синаптического модулятора на уровне дофаминового рецептора [ Roberts E ., 1972, 1 974; Carlsson А., 1977, 1978].

ГАМК широко представлена во многих структурах мозга и выполняет функции «тормозной субстанции». Структуры мозга, в которых обнаруживается наибольшее содержание ГАМК, имеют и высокий уровень дофамина.

Из схемы ГАМК-синапса (см. рис. 8) видно, что на пресинаптическом уровне синтез ГАМК протекает с участием фермента декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК), катализирующего превращения L -глутаминовой кислоты в ГАМК- Структурно ДГК преимущественно локализуется в пресинаптических терминалях. Единственный известный путь деградации молекулы ГАМК — ее превращение с помощью ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т) до семиальдегида сукцината. ГАМК-Т внутри клеток локализуется в митохондриях.

В связи с изложенными особенностями обмена ГАМК могут представлять интерес результаты некоторых исследований на посмертно взятом мозге. E . Bird с соавт. (1977) нашли снижение активности ДГК в некоторых областях лимбической системы больных шизофренией и шизофреноподобными психозами, а Т. Perry с соавт. (1979) обнаружили сниженное содержание ГАМК в п. accumbens , но аналогичные изменения были свойственны и мозгу больных хореей Гентингтона. В последние годы получены новые данные относительно влияния различных психотропных и других соединений на различные звенья обмена ГАМК и появились новые возможности для проверки гипотезы об участии нарушений системы ГАМК в патогенезе шизофрении и аффективных психозов. Главные подходы к роли ГАМК в развитии психозов могут состоять в следующем:

1) фармакологическое воздействие на синаптические механизмы. Поскольку ГАМК может проникать через гематоэнцефалический барьер в организме больных шизофренией, то, ингибируя ГАМК-трансаминазу, можно создать повышенные концентрации ГАМК в головном мозге; 2) торможение метаболизма ГАМК. Этого можно достигнуть с помощью аминооксиуксусной кислоты и гидразинов, которые ингибируют ДГК; 3) стимуляция ГАМК-рецепторов, например, мускимолом. Он является наиболее специфическим агонистом ГАМК-рецепторов и обладает галлюциногенными свойствами. Диазепам также можно использовать в этих целях, поскольку его действие опосредуется через ГАМК. Для выяснения роли ГАМК в патогенезе эндогенных психозов можно использовать и другие подходы.

В настоящее время имеются лишь косвенные доказательства вовлеченности ГАМК в механизмы развития психозов. В частности, известно, что диазепам, облегчающий ГАМК-трансмиттерные механизмы, устраняет торможение дофаминовых рецепторов, вызванное амфетамином. Кроме того, ингибирование ГАМК-рецепторов в вентральной области коры головного мозга i n vivo повышает дофаминовую активность в области обонятельного бугра мозга и вызывает аномалии поведения у животных, напоминающие экспериментальные психозы.

Таким образом, дальнейшие поиски ингибиторов ГАМК-трансаминазы и использование стимуляторов ГАМК-рецепторов, очевидно, наиболее реальные способы повышения ГАМКергической активности в целостном организме. Эти подходы нужно использовать в будущем для прямого доказательства роли системы ГАМК в патогенезе психических нарушений.

Серотонин. Многие из перечисленных выше подходов были использованы для доказательства роли серотонина в патогенезе психозов, в частности аффективных нарушений.

Выраженный седативный эффект у животных и тяжелые депрессивные состояния у людей после приема значительных доз резерпина навели исследователей на мысль, что эти явления могут быть связаны с уменьшением содержания в нейрональных терминалях мозга норадреналина и серотонина под влиянием резерпина. Однозначная интерпретация этих фактов, касающихся роли катехоламинов, затруднительна, поскольку понижение уровня норадреналина в мозге, вызываемое а-метилпаратирозином, приводит к менее заметным поведенческим изменениям у животных и у людей, чем при введении резерпина.

Значительную поддержку серотониновой гипотезе механизмов патогенеза депрессивных состояний оказали результаты психофармакологических исследований. Ингибиторы МАО сильнее воздействуют на уровень серотонина в мозге, чем на уровень норадреналина.

Структура и функции синапса серотонинергического нейрона представлены на рис. 8. Трициклические антидепрессанты способны блокировать обратный захват серотонина и норадреналина в пресинаптических окончаниях. Амитриптилин в этом случае активнее влияет на захват серотонина по сравнению с захватом норадреналина. Было также показано, что повторные электросудорожные припадки приводят к значительному повышению уровня серотонина в мозге.

Таким образом, лекарственные вещества и другие воздействия, дающие антидепрессивный эффект, могут повышать уровень серотонина в мозге. Однако однозначная интерпретация роли серотонина сталкивается с трудностями, поскольку параллельно изменяется содержание и норадреналина. Гипотеза об участии серотонина в механизмах развития аффективных нарушений была основана на ряде клинико-биологических наблюдений [ Coppen А., 19 67, 1972; Himwich H ., 1970].

Попытки обнаружить нарушения экскреции 5-оксииндолуксусной кислоты (ОИУК), главного метаболита серотонина (рис. 10), при аффективных расстройствах не дали определенных результатов.

Этого следовало ожидать, поскольку подавляющая часть «периферического серотонина» синтезируется в кишечнике и, следовательно, метаболиты «мозгового» серотонина представлены в экскретируемых субстратах в практически неуловимых концентрациях.

Большинство авторов отмечают понижение содержания ОИУК в спинномозговой жидкости больных при депрессиях, хотя отдельные исследования не подтверждают эти результаты. При этом имеет значение клиническая характеристика депрессивных больных. Так, было показано, что при депрессиях, развивающихся в рамках униполярного психоза, содержание ОИУК в спинномозговой жидкости ниже, чем при его биполярных формах.

Попытки использовать «стратегию предшественников» при лечении аффективных нарушений привели к противоречивым результатам: в одних случаях введение больным депрессией предшественника серотонина 5-гидрокситрипто-фана в сочетании с ингибиторами МАО заметно улучшило состояние больных, а в ряде других исследований подобного улучшения не отмечено.

При исследовании содержания серотонина в тканях мозга больных депрессией после самоубийства некоторым авторам удалось продемонстрировать снижение уровня серотонина и его метаболитов в мозге. В то же время изменений в содержании катехоламинов отмечено не было. Но эти данные нуждаются в проверке.

НАРУШЕНИЕ АКТИВНОСТИ МАО, КРЕАТИНФОСФОКИНАЗЫ И ЛАКТАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ ПРИ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХОЗАХ

Одной из возможных причин нарушения функций нейротрансмиттеров могут явиться изменения активности ферментов, вовлеченных в их синтез и распад. В связи с этим пытались обнаружить нарушения активности ферментов в различных тканях и биологических жидкостях организма больных шизофренией, аффективными психозами и другими психическими заболеваниями.

Понижение активности моноаминоксидазы (МАО) в тромбоцитах больных шизофренией установлено в 1972 г. D . Murphy и R . W yatt . Затем появились аналогичные работы этих авторов и других исследователей (табл. 8).

Снижение активности МАО при шизофрении подтверждено во многих работах, особенно при хронической шизофрении. Однако снижение активности МАО при хронической шизофрении, вероятно, свойственно не всем, а лишь некоторым больным, так как при хронической шизофрении в ряде исследований была найдена и высокая активность (до 116 %). Величина активности МАО выше в группах острой шизофрении и еще выше в группе шизоаффективных психозов (табл. 8).

Понижение активности МАО при хронической шизофрении могло бы подтвердить упомянутые выше трансмиттерные гипотезы психозов. Однако прямых доказательств существования корреляций между пониженной активностью МАО тромбоцитов и соответствующим уровнем биогенных аминов еще не получено [ Winblad В. et al ., 1979]. Попытки обнаружить различия в активности МАО мозговой ткани между больными шизофренией (посмертно взятый материал) и здоровыми лицами пока безуспешны [ Crow Т. et al ., 1979]. Это соответствует и данным электронной цитохимии мозга при шизофрении [Андерс В. Н., Орловская Д. Д., 1982].

В свете сказанного значение активности МАО для развития шизофрении остается неясным и связать феномен снижения активности этого фермента в тромбоцитах с обменом дофамина, норадреналина или фенилэтиламина в мозге не удается. Более того, все больше исследователей, в том числе и обнаружившие этот феномен [ Wyatt R ., 1980], склоняются к тому, что снижение МАО в

Таблица 8. Число исследований и степень обнаруженных изменений активности МАО тромбоцитов при шизофрении и шизоаффективных психозах по материалам R . Wyatt с соавт. (1980)

Шизофрения биохимия

О НЕКОТОРЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЯХ

ПРИ ШИЗОФРЕНИИ И ИХ ПОНИМАНИИ

НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ ИССЛЕДОВАНИЙ

М. Е. Вартанян (1966)

Современное учение о шизофрении характеризуется все большим расширением биологических поисков сущности болезни, стремлением к пониманию материальных процессов, определяющих ее возникновение и развитие. Конкретные биологические исследования шизофрении развиваются попутно с фундаментальными — биохимическими, биофизическими, иммунологическими, нейроэндокринными, нейрофизиологическими, морфологическими и другими исследованиями деятельности центральной нервной системы.

Подавляющее большинство исследований этиологии и патогенеза шизофрении касается изучения различных свойств биологических жидкостей (сыворотка крови, спинномозговая жидкость, моча) больных. В течение последних десятилетий накоплен значительный экспериментальный материал, свидетельствующий о существенных особенностях биологических жидкостей больных шизофренией (Е. McGeer и R McGeer ; Kety ; Smythies ; М. Е. Вартанян, и др.).

Многолетнее изучение так называемых токсических свойств биологических жидкостей больных шизофренией привело к убеждению о существовании в них каких-то биологически активных веществ (аномальных метаболитов). Однако до настоящего времени остаются невыясненными патофизиологическая значимость этих соединении, природа и источник их происхождения. По этому поводу существуют различные гипотезы, ни одна из которых не является окончательно доказанной. Другими словами, накопившиеся в течение длительного периода исследований экспериментальные данные не определили существенного сдвига в теории этого вопроса.

Идея о существовании какого-то единого «токсического» вещества на заре изучения патогенеза шизофрении заметно стимулировала эти исследования. В настоящее же время рассматриваемая вне общих связей эта идея превращается во все больший тормоз для исследований материальных основ шизофренического процесса, так как находится в явном противоречии с полиморфизмом биологических изменений, которые наблюдаются в организме больных шизофренией, отсутствием какого-либо единого специфического сдвига при этом заболевании и многообразием эффектов, вызываемых действием биологических жидкостей больных на различных тест-объектах. Такое положение создалось в результате развития преимущественно односторонних исследований, изолированно предпринимавшихся разными авторами на разнородных группах больных шизофренией. Поэтому в учении о шизофрении, как ни в какой другой области психиатрии, проявляется несоответствие между огромным фактическим материалом, полученным при биологических исследованиях шизофрении, и существующими теоретическими представлениями.

Смотрите так же:  Стресс у беременных последствия

Все это определяет основную задачу рассматриваемого этапа исследований, которая заключается в необходимости комплексного изучения патогенеза шизофрении, изучения его на различных уровнях организации биологических систем в сочетании с углубленными клиническими исследованиями определенных групп больных. Для указанной цели используются клинико-психопатологический, психологический, нейрофизиологические, биохимические, биофизические, иммунологические, анатомо-морфологические и другие методы исследования.

В основу исследований, проводимых на гуморальном уровне, был положен принцип биологической индикации сыворотки крови больных шизофренией. Подбор биоиндикаторов был осуществлен таким образом, что каждый из них отражал изменения, возникающие под влиянием биологических жидкостей больных шизофренией, на объектах, относящихся к различным уровням биологической организации: субклеточном (биохимическом), мембранном, клеточном и, наконец, в целостном животном организме.

В данной статье будут приведены некоторые результаты изучения особенностей биологического действия сыворотки крови больных шизофренией, которые позволили установить новые стороны описанных ранее биологических эффектов и которые имеют принципиальное значение для понимания возможных механизмов их развития, а также для понимания некоторых и клинико-биологических закономерностей шизофрении.

На первых этапах этих исследований была предпринята попытка изучить некоторые особенности биологического действия сыворотки крови больных шизофренией в культуре тканей. С этой целью в качестве биоиндикаторов были избраны культуры различных тканей. Из многих видов апробированных культур наиболее чувствительной к действию сыворотки крови больных шизофренией оказалась первичная однослойная культура куриных фибробластов. Было показано, что сыворотка больных шизофренией в отличие от сыворотки здоровых людей при введении ее в культуру куриных фибробластов в разведении 1:40 вызывает цитопатический эффект. Различия между действием сывороток больных шизофренией и психически здоровых людей еще более усиливались при пассировании. Дальнейшее развитие этих исследований потребовало использования для оценки цитопатогенного действия сыворотки более чувствительных, точных и адекватных критериев. Было установлено, что сыворотка больных шизофренией, внесенная в перевиваемые клеточные культуры НЕр-2 и HeLa , обладает способностью тормозить митотическую активность размножающихся клеток (Г. Д. Кобринский и Т. М. Лосева). Сходный эффект действия сыворотки больных был обнаружен и в условиях целостного организма. Оказалось, что интрацеребральное введение сыворотки больных шизофренией в дозе 0,03 мл новорожденным мышам задерживает их развитие, определяемое по удельному приросту веса животных. Наибольшие различия отмечаются в течение 5—6 дней после инъекции (И. В. Домашнева). По прошествии этого периода прирост веса продолжается с той же интенсивностью, что и у животных, получавших сыворотку психически здоровых людей, и разница в весе становится почти постоянной.

На основании проведенных экспериментов можно предположить, что аномальные метаболиты сыворотки крови больных шизофренией обладают свойством тормозить рост развивающихся систем независимо от их принадлежности к тому или иному биологическому классу в условиях как in vitro , так и in vivo . Возможно, что такого же рода эффекты возникают и в организме больных. Известно, что раннее начало шизофренического процесса вызывает задержку развития больных, выражающуюся в явлениях соматического и психического инфантилизма.

Обнаружение действия сыворотки крови больных шизофренией на процессы роста и развития привело к необходимости изучения конкретных биохимических механизмов, обусловливающих их активность.

Значение энергетического обмена, в частности процессов дыхания и гликолиза, для функций центральной нервной системы общеизвестно. Различные нарушения углеводного обмена у больных шизофренией были обнаружены и раньше, однако их происхождение и место в патогенезе болезни оставались неясными. В связи с этим представляло интерес установить, в какой степени аномальные метаболиты сыворотки крови больных шизофренией способны нарушать нормальные процессы превращения основного источника энергии мозга — глюкозы. С этой целью была использована модельная система куриных эритроцитов, инкубированная с сывороткой больных шизофренией при добавлении глюкозы в качестве субстрата (А. И. Краснова). Эффект действия сыворотки определяли по содержанию в инкубате продуктов превращения глюкозы: молочной и пировиноградной кислот. Оказалось, что величина коэффициента лактат/пируват, определяемого по отношению концентраций этих кислот, отражает закономерности, свойственные сыворотке больных шизофренией.

Исследования, проведенные на 160 больных шизофренией, показали, что их сыворотки по сравнению с сыворотками больных другими психическими заболеваниями вызывают достоверное повышение коэффициента лактат/пируват в инкубационной среде модельной системы. Так, если у здоровых этот коэффициент равнялся 4,2+0,4, в группе больных другими психическими заболеваниями — 4,9+0,8, то у больных шизофренией он составлял 7,2+0,4. Анализ полученных данных показал, что установленные различия увеличиваются при рассмотрении результатов, полученных при исследовании больных различными формами шизофрении (табл. 1). В обеих основных исследованных группах больных (периодическая и непрерывнотекущая шизофрения) имеются формы болезни, при которых коэффициент лактат/пируват наиболее высокий. В группе периодической шизофрении — это онейроидно-кататоническая (8,9+0,6), в группе непрерывно текущей — гебефреническая (7,9+0,9) и ранняя параноидная (6,7±0,5) формы. В рамках каждой из этих 2 групп именно эти формы шизофрении характеризуются наибольшей злокачественностью течения. В противоположность этому у больных с циркулярной формой (периодический тип течения) и простой, вялотекущей формой (непрерывный тип) обнаружены показатели, приближающиеся к норме. Эта клинико-биологическая закономерность позволяет установить зависимость между содержанием биологически активного сывороточного фактора и степенью злокачественности шизофренического процесса.

Таблица 1. Влияние сыворотки больных с разными формами шизофрении на величину коэффициента лактат/пируват

Основные биохимические синдромы

Большинство авторов указывают на необходимость проведения биохимических исследований при шизофрении, подчеркивая важность наблюдения за динамикой показателей у одного и того же больного, значимость сопоставления этих результатов с изменениями клинической картины заболевания.

Многочисленные исследования показали, что изолированное изучение одного какого-либо ингредиента не представляло научной ценности, поскольку при шизофрении необходимо было изучать биохимический процесс в целом с учетом сложной взаимосвязи субстратов, метаболитов и ферментов.

Динамические изменения этого комплекса позволяют сделать вывод о характере и направленности обменных процессов при шизофрении.

Пестрота клинической симптоматики шизофрении, нечеткость границ между ее формами, вариабельность течения заболевания затрудняло выделение однородной группы больных, столь необходимой для качественно проведенного научного исследования (Полищук И.А., 1967).

В связи с вышесказанным особый интерес представляли те исследования, которые строились с учетом принципов системного подхода. Так, еще норвежский психиатр R. Giessing (1936) изучал при шизофрении нарушения азотистого обмена, одновременно исследуя вегетативную регуляцию этого процесса.

Исследователи разных стран на протяжении ХХ века изучали биохимические процессы в ликворе, крови и моче больных шизофренией с помощью хроматографических, авторентгенографических, гистохимических и других методов исследования. Изучали локализацию ферментов в различных образованиях центральной нервной системы (Buskaino G.), метаболиты энергетического обмена (Arnold O., 1962), нейрогормоны и состояние эндокринной системы при шизофрении (Ворчестерская школа — США, Бристольская школа — Англия, французские и японские ученые).

Украинский психиатр И.А. Полищук (1967) на основании многолетних исследований изменения обмена веществ при шизофрении предлагал выделять при этом психическом расстройстве несколько биохимических синдромов.

При остром психозе — синдром эндогенной интоксикации, характеризующийся нарушением процессов выделения и обезвреживания токсических продуктов; при ступоре и абулическом синдроме — синдром нарушения окислительных процессов с признаками тканевой гипоксии (частичная блокада оксидаз и дегидраз, снижение окислительных процессов, накопление недоокисленных продуктов обмена веществ); при депрессии — синдром гипоэнергизма с замедлением и снижением энергетического, углеводно-фосфорного обменов.

Нарушения белкового обмена при шизофрении — распространенное явление, в частности, почти постоянно обнаруживается изменение баланса азота (Giessing R., 1936).

Важными тестами контроля за состоянием больных шизофренией в свое время признавались: синдром ретенции обмена азота в продромальном периоде развития заболевания и синдром «компенсации», проявляющийся повышенным выделении азота во время острого эпизода психоза.

В тех случаях, когда наблюдается резко положительный азотистый баланс, т.е. количество выделившегося с мочой азота значительно меньше принятого с пищей, то говорят о ретенции азота, или усилении азотистого токсикоза — с точки зрения прогноза-неблагоприятном явлении. Наоборот, при отрицательном балансе (превалировании количества выделяемого с мочой азота над поступающим с пищей), если данный синдром следует после синдрома ретенции допускали благоприятный прогноз течении шизофрении.

Существует гипотеза, согласно которой эти процессы связаны с активностью протеолитических ферментов, с одной стороны и их ингибиторов — с другой.

Отмечено, что у больных шизофренией нарушаются процессы активирования и ингибирования ферментов, взаимосвязь между синтезом и распадом белка, страдает процесс обновления белковых соединений, а в организме накапливаются токсические метаболиты белкового обмена.

Общее нарушение белкового метаболизма при шизофрении было выявлено при изучении белков плазмы.

Во время острого приступа психоза увеличивается количество сывороточного белка, в особенности глобулинов, отмечается крайняя неустойчивость белков плазмы (лабильность белковых фракций), повышение фибриногена, укорочение времени свертываемости, расхождение плазменного статуса с реакцией оседания эритроцитов. Высказывалось предположение, что эффективность коматозного лечения шизофрении можно объяснить тем, что в состоянии комы меняется содержание нуклеиновых кислот, являющихся матрицей белковой молекулы, при этом синтезируются новые молекулы белка.

В работах М.Г. Узбекова с соавт. (2008) было показано, что флуоресценция специальных тестовых молекул — зондов К-35, связывающихся с лекарственными центрами альбумина в сыворотке крови, изменена при параноидной форме шизофрении, что, по мнению авторов, является следствием изменения конформации связывающих центров молекулы альбумина и приводит нарастанию эндогенной интоксикации. Отметим, что альбумин принимает участие в процессах детоксикации и выполняет в организме транспортную роль (альбумин переносит и лекарственные вещества, тем самым влияя на их фармакокинетику).

Исследования, проведенные в клинике В.П. Протопопова (1942), показали. что у больных шизофренией, находящихся в процессуальной стадии развития заболевания, скапливается большое количество токсических продуктов белкового метаболизма, в первую очередь цианидов и нитрилов, а также соединений типа фенола и индола. Несколько позже в лаборатории В.П. Протопопова (1946) были более детально изучены закономерности изменения белкового метаболизма при шизофрении, а также процессы дезинтоксикации, окисления, ретенции и выделения азота, фосфорилирования, нарушения кислотно — щелочного равновесия, обмена медиаторов, витаминов и др. В частности, И.А. Полищук (1938) описал при шизофрении феномены ароматемии и ароматурии.

Смотрите так же:  Младенческая депрессия

Многие авторы, изучая процессы перекисного окисления липидов, обнаружили, что у больных шизофренией содержание продуктов окисления липидов превышает показатели контроля почти в 3 раза (Прилипко Л.П. с соавт., 1987; Ковалева Е.С. с соавт., 1988).

А.К. Зиньковский и И.В. Прощенко (2007), исследуя кровь больных параноидной формой шизофренией, методом проточной тонкослойной хроматографии, выявили увеличение содержания в крови фосфадилхолинов (55,1 мг%), триглицеридов (16,3 мг%) и эфиров холестерина (35,6 мг%). Согласно этим авторам, прием атипичных антипсихотиков не оказывает существенного влияние на обмен липидов на уровне мембранного регулирования.

Помимо нарушения белкового и жирового обмена при шизофрении отмечаются и другие отклонения лабораторных данных, так, например, у 30% больных отмечается гипокалиемия, в 75% случаев обнаруживается повышение уровня мышечного энзима креатин фосфокиназы. Эти факты отчасти объясняются тем, что больные шизофренией чаще чем здоровые лица, склонны к потливости, дегидратации, нарушению обмена электролитов, главным образом вследствие нарушения функции со стороны вегетативной нервной системы.

Углеводный обмен

При проведении биохимического исследования у больных шизофренией следует обратить внимание на показатели углеводного обмена: концентрацию глюкозы в крови, показатели толерантности к глюкозе, полученные в результате нагрузочных тестов с оценкой ее уровня через два часа после теста. Эти данные могут быть полезны при диагностике сахарного диабета на ранней стадии заболевания, к которому, как отмечалось выше, склонны больные шизофрений, особенно получающие некоторые из современных атипичных антипсихотиков.

Одним из первых указал на связь гипергликемии и шизофрении F. Kooy (1919), сравнивший содержания сахара в крови у 10 больных шизофренией и 20 лиц контрольной группы. В результате данного исследования он обнаружил повышенное содержание сахара крови у больных шизофренией. Швейцарский исследователь L. Duc (1952) выявил при шизфорении транзиторную глюкозурию, однако, отметив при этом, что у других психически больных она выявляется значительно чаще. Американские психиатры M. Ryan et al. (2003) в своих работах сообщают об изменении показателей нагрузочных тестов толерантности к глюкозе у больных шизофренией, особенно заметном у мужчин.

Биохимия психозов

Предположения о выделении «особого эфира» в нервных окончаниях сделал еще В. Куллен (1776), который в связи с этим считал, что все болезни являются нервными, и предложил для их обозначения термин «неврозы». Успехи нейронаук позволили в настоящее время установить, что передача информации от одного нейрона другому осуществляется в результате деятельности особых связывающих нейроструктур («синапсов») путем выделения специфических химических агентов (медиаторов, нейротрансмиттеров). Выделены и описаны различные медиаторы, которые в момент возбуждения высвобождаются в синапсах, в результате чего происходит химическое взаимодействие с белками-рецепторами, которые расположены на пре- и постсинаптической мембране. Как результат происходит либо возбуждение нейрона, либо торможение активности. После взаимодействия с рецепторами нейромедиатор может подвергаться дезактивации либо вновь захватываться пресинаптической мембраной (обратный нейрональный захват, реаптейк). Блокада соответствующих рецепторов делает их нечувствительными к действию медиатора, а блокада обратного захвата усиливает его действие, что ведет к перевозбуждению рецептора. В возникновении психозов особое значение имеют катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин).

Дофамин. Это вещество синтезируется из аминокислоты тирозина, является предшественником норадреналина, инактивируется метилированием и путем окисления ферментом моноаминооксидазой (МАО). Дофаминэргические нейроны располагаются в подкорковых ядрах среднего мозга (черной субстанции, полосатом теле) и в гипоталамусе. Они направляют импульсы в гипофиз, лимбическую систему. Там происходит регуляция мышечного тонуса, эмоционального состояния, поведения. Дофамин оказывает возбуждающее действие на ЦНС, усиливает двигательную активность, повышает артериальное давление (АД). Через дофаминовую систему обеспечивается работа «центров удовольствия», регулируется аффективная сфера. Подтверждена роль нарушения в дофаминовой передаче при паркинсонизме, МДП, шизофрении. Избыточная активность дофаминовой системы связывается с действием галлюциногенных веществ (мескалина, который химически сходен с дофамином). Блокадой дофаминовых рецепторов объясняются основные эффекты действия антипсихотиков (аминазина, трифтазина и др.). У нелеченных больных шизофренией повышен по сравнению с нормой уровень гомованильной кислоты (ГВК), которая является продуктом превращения, инактивирования дофамина. Снижение уровня ГВК может свидетельствовать об эффективности лечения нейролептиками. С действием дофамина связывают появление таких продуктивных симптомов шизофрении, как бред, галлюцинации, мания, двигательное возбуждение. Антидофаминовое действие аминазина и других нейролептиков дает такие осложнения, как тремор, мышечная скованность, неусидчивость, акатизия.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Установлено, что ГАМК не только является нейротрансмиттером, но также выполняет роль синаптического модулятора. ГАМК функционирует во многих системах мозга как «тормозная субстанция». Те структуры мозга, в которых обнаруживается наибольшее содержание ГАМК, имеют одновременно и высокий уровень дофамина. Поскольку ГАМК может проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в организме больных шизофренией, то, ингибируя ГАМК-трансаминазу, можно создать повышенные концентрации ГАМК в головном мозге. Торможения метаболизма ГАМК можно добиться с помощью аминоуксусной кислоты и гидразинов. Агонистом ГАМК является муксимол, который обладает галлюциногенными свойствами. Диазепам также можно использовать в качестве агониста ГАМК. Ингибирование ГАМК-рецепторов в вентральной коре головного мозга повышает дофаминовую активность в области обонятельного бугра мозга и вызывает аномалии поведения у животных, напоминающие экспериментальные психозы.

Норадреналин. Это вещество синтезируется из дофамина, инактивируется МАО, а затем превращается в ванилилминдальную кислоту (ВМК) и 4-метокси-4-гидроксифенилгликоль (МОФЕГ). Норадреналин является предшественником гормона надпочечников адреналина. Ослабление норадренэргической активности может свидетельствовать о развитии депрессии. Доказано участие норадреналина в формировании эмоций (тоски, страха, тревоги), регуляции цикла сон — бодрствование, реализации ощущения боли.

Серотонин. Выраженный седативный эффект у животных и тяжелые депрессии у людей после приема больших доз резерпина позволили предположить, что подобные явления могут быть связаны с уменьшением содержания в нейрональных терминалах мозга норадреналина и серотонина (5-гидрокси-метиламина, 5-ОТ, 5НТ) под влиянием резерпина. Результаты психофармакологических исследований дали импульс к развитию серотониновой гипотезы механизмов патогенеза депрессивных состояний. Ингибиторы МАО сильнее воздействуют на уровень серотонина в мозге, чем на уровень норадреналина. Трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин) способны блокировать обратный захват серотонина в пресинаптических окончаниях, повышая уровень серотонина в мозге. При исследовании содержания серотонина в тканях мозга больных депрессией после самоубийства некоторым исследователям удалось определить снижение уровня серотонина и его метаболитов в мозговых тканях.

Нейропептиды. Эти вещества служат материальной основой различных межклеточных взаимодействий, выступая в качестве нейрогормонов, нейротрансмиттеров, нейромодуляторов. Изучение их функций способствует раскрытию сущности биологических процессов, лежащих в основе патологии психической деятельности. Нейрогормональными функциями обладают прежде всего вазопрессин, окситоцин, нейротензин, тиролиберин. Эти нейропептиды вовлечены в такие процессы нервной деятельности, как запоминание, консолидация памяти, эмоциональные реакции. Нейропептид рилизинг-гормон тирботропина при введении больным депрессией улучшает их состояние, а соматостатин может углублять депрессию.

Эндорфины и энкефалин, к которым относятся a-, ß- γ-эндорфины, выполняют функцию нейромодуляторов. Обнаружение в тканях мозга эндогенных веществ, ведущих себя аналогично морфину, позволило предположить существование и других эндогенных психотропных веществ со специфическими рецепторами. Изменение их концентрации может приводить к нарушению психической деятельности. Одним из антагонистов морфина является налоксон, введение которого у некоторых больных приводит к кратковременному ослаблению галлюцинаторных явлений и уровня маниакального возбуждения. К группе нейропептидов принадлежит пролактин. В Институте молекулярной генетики РАН создан нейропептидный препарат семакс (7 аминокислот), который улучшает процесс запоминания и оказывает активирующее влияние на психические процессы.

Глутамат (глутаминовая кислота). Это вещество синтезируется из ß-кето-глутарата путем трансаминирования. Глутамат является возбуждающим медиатором, который обеспечивает проникновение ионов Са++, Na+, К+ в клетку. Присутствие ионов Mg++ может блокировать действие глутамата. Эффект блокаторов кальциевого канала (нифедипин) также используют для предотвращения действия глутамата.

Глицин. Усиливает нейрональный ответ; в отсутствие глицина рецепторы глутамата становятся рефрактерными. Арвид Карлсон, описавший дофаминэргические и глутаматэргические рецепторы, был удостоен Нобелевской премии. Особое внимание привлекают те глутаматные рецепторы, которые специально реагируют с синтетическим аналогом глутамата N-метил-D-аспартатом (NMDA). NMDA-рецепторы обеспечивают процессы нейрональной пластичности, интегративную деятельность мозга и работу памяти. Сверхактивность этих рецепторов рассматривается как один из механизмов развития психозов. Иногда процесс возбуждения приводит к катастрофическому накоплнию ионов в нейроне, что влечет его гибель (эксайтотоксичность); данный механизм лежит, как предполагается, в основе развития дегенеративных процессов при болезни Альцгеймера и гибели нейронов при ишемии. В связи с этим как лечебное средство эффективно используется мемонтин, являющийся неконкурентным блокатором NMDA-рецепторов, для стабилизации состояния при болезни Альцгеймера.

Это вещество помимо модулирующего воздействия на глутаматные рецепторы играет роль медиатора, связываясь с собственными рецепторами, поскольку их функции сходны с ГАМК-рецепторами.

Другие статьи

  • Когда я вернулся домой дети уже спали Past Perfect. Прошедшее совершенное время в английском языке Это прошедшее совершённое время. Мы говорим, что какое-то событие в прошлом произошло до какого-то определённого момента в прошлом: Она уехала до первого мая. Они купили этот дом ещё до войны. в предложении […]
  • Синекод сироп от кашля инструкция по применению для детей Синекод сироп - официальная* инструкция по применению Инструкция по медицинскому применению препарата Регистрационный номер: Торговое название: СИНЕКОД® Международное непатентованное наименование: Бутамират. Химическая структура: […]
  • Як йола семья жена дети Яак Йоала, биография, новости, фото! Имя: Яак Йоала (Jaak Joala) День рождения: 26 июня 1950 Место рождения: г. Вильянди, Эстонская ССР Дата смерти: 25 сентября 2014 (64 года) Причина смерти: узнать сердечный приступ Место погребения: узнать Эстония, Пирита, […]
  • Умственно отсталые дети развитие речи Умственно отсталые дети развитие речи Таким образом, особенности психики умственно отсталых детей представляют собой глубокое своеобразие, резко отличающее их от нормальных детей. Психическое развитие умственно отсталого ребенка является качественно иным, […]
  • Хухлаева дВ Теория и методика физического воспитания детей дошкольного возраста Хухлаева дВ Теория и методика физического воспитания детей дошкольного возраста Результат поиска Доп.точки доступа: Кенеман, А. В. Экземпляры всего: 79ХР (51), ЧЗ (1), АБ Д/В (14), АБ (13) Свободны: ХР (51), ЧЗ (1), АБ Д/В (14), АБ (13) Доп.точки доступа: […]
  • Какое пособие по уходу за ребенком до 15 лет в 2019 году безработным Размер пособия по уходу за ребенком до 1.5 лет в 2019 году Пособие на ребенка считается материальной помощью, которую выдает государство на ребёнка в целях социальной поддержки родителей. Размер пособия зависит от количества детей и/или их возраста. Пособие на […]